GIỚI THIỆU  —  Sự phát triển của thuốc chống trầm cảm đã trải qua nhiều giai đoạn lịch sử. Các thuốc chống trầm cảm cũ hơn như thuốc ức chế monoamine oxidase và thuốc chống trầm cảm ba vòng thời kỳ đầu được phát hiện phần lớn nhờ tình cờ. Mặc dù là thuốc chống trầm cảm hiệu quả nhưng những loại thuốc này ảnh hưởng đến nhiều hệ thống dẫn truyền thần kinh và gây ra nhiều tác dụng phụ không mong muốn. Sau đó, các nỗ lực nghiên cứu và phát triển tâm sinh lý tập trung vào việc xác định các đặc tính hóa học thần kinh liên quan đến tác dụng chống trầm cảm của các loại thuốc này và phát triển các hợp chất có sự thay đổi về cấu trúc hóa học của chúng.

Khi các lý thuyết được phát triển về hệ thống dẫn truyền thần kinh liên quan đến trầm cảm (ví dụ, monoamines serotonin, norepinephrine và dopamine), các kỹ thuật phát triển thuốc đã tiến triển song song, dẫn đến sự hình thành các hợp chất có ái lực mục tiêu đối với các thụ thể liên quan đến các khía cạnh cụ thể của dẫn truyền thần kinh monoaminergic ( ví dụ, các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc). Tỷ lệ tác dụng phụ đã giảm đáng kể vì những thuốc này ít tác dụng lên các loại thụ thể khác (ví dụ, cholinergic, histaminic, alpha adrenergic).

Những tiến bộ trong khoa học thần kinh cơ bản đã làm sáng tỏ thêm sinh lý bệnh của trầm cảm và đã mở rộng quan điểm của chúng ta về nhiều hệ thống dẫn truyền thần kinh liên quan đến bệnh cảm xúc. Bằng chứng hiện tại cho thấy rằng tác dụng ban đầu trên thụ thể và dẫn truyền thần kinh của thuốc chống trầm cảm dẫn đến những thay đổi “hạ lưu” trong quá trình sản xuất protein ở cấp độ tế bào; những thay đổi này lần lượt xuất hiện ảnh hưởng đến các yếu tố bảo vệ tế bào thần kinh và độ dẻo của khớp thần kinh [ 1 ]. Nghiên cứu tâm sinh lý học hiện đại đã tận dụng thông tin này, dẫn đến sự phát triển của thuốc chống trầm cảm “được thiết kế” có tác dụng lên sự kết hợp cụ thể của hệ thống dẫn truyền thần kinh và peptide thần kinh được chọn lọc [ 2,3 ].

Dược lý học của thuốc ức chế MAO được xem xét ở đây. Dược lý học và việc sử dụng các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI), chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine dị vòng (SNRI), các thuốc chống trầm cảm khác và hội chứng serotonin, sẽ được thảo luận riêng. Việc chuyển đổi và ngừng thuốc chống trầm cảm cũng như tổng quan về các lựa chọn điều trị trầm cảm cũng được thảo luận riêng. (Xem "Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc: Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ" và "Thuốc ba vòng và bốn vòng: Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ" và "Các chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI): Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ" và “Hội chứng serotonin (độc tính serotonin)” và “Chuyển đổi thuốc chống trầm cảm ở người lớn” và “Trầm cảm nặng đơn cực ở người lớn: Lựa chọn điều trị ban đầu” .)

THUỐC ỨC CHẾ MONOAMINE OXIDASE  —  Thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOIs) là nhóm thuốc chống trầm cảm đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng. Chúng được phát hiện vào năm 1952 sau khi iproniazid (một dẫn xuất của kháng sinh isoniazid ) được phát hiện là không hiệu quả trong điều trị bệnh lao, nhưng lại là một chất chống trầm cảm mạnh [ 1 ]. MAOI tiếp theo, tranylcypromine , được xác định là thuốc chống trầm cảm sau khi nó được chứng minh là không hiệu quả như thuốc thông mũi. Điểm chung của hai loại thuốc này là đặc tính ngăn chặn monoamine oxidase không thể phục hồi, loại enzyme chịu trách nhiệm khử amin oxy hóa của các chất dẫn truyền thần kinh như serotonin, norepinephrine và dopamine. Đặc tính này được cho là nguyên nhân chính gây ra tác dụng chống trầm cảm của MAOIs.

Enzim MAO có hai dạng là MAOa và MAOb. MAOb chuyển hóa phenylethylamine và cùng với MAOa phá vỡ dopamine. MAOa chịu trách nhiệm phân hủy serotonin và norepinephrine.

MAO được phân bố ở các mô khắp cơ thể. Sự phong tỏa MAOIa trong đường tiêu hóa là nguyên nhân gây ra "phản ứng phô mai" liên quan đến MAOIs. Điều này đề cập đến một cơn tăng huyết áp nghiêm trọng có thể xảy ra sau khi bệnh nhân dùng MAOIs ăn thực phẩm có chứa tyramine giao cảm. Tyramine thường được chuyển hóa ở đường tiêu hóa, nhưng sự phong tỏa MAOa cho phép nó chảy vào hệ tuần hoàn chung. Mặc dù "chế độ ăn MAOI" được chấp nhận đã được tự do hóa trong những năm gần đây [ 2 ], vẫn có một số hạn chế về chế độ ăn uống mà bệnh nhân dùng các loại thuốc này phải tuân thủ.

MAOIs không phải là thuốc chống trầm cảm hàng đầu hoặc hàng thứ hai vì tác dụng phụ tương đối rộng của chúng, bao gồm các tác dụng phụ nghiêm trọng như cơn tăng huyết áp và hội chứng serotonin. Những tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm ẩn này đòi hỏi phải hạn chế chế độ ăn uống ( bảng 1 ) và thận trọng về tương tác thuốc-thuốc. MAOIs có tác dụng hạ huyết áp mạnh và có tới 50% bệnh nhân bị chóng mặt. Điều này đặc biệt quan trọng khi điều trị cho bệnh nhân cao tuổi vì họ có thể nhạy cảm hơn với tác dụng hạ huyết áp và dễ bị ngã và gãy xương hơn. Các tác dụng phụ thường gặp khác là khô miệng, rối loạn tiêu hóa, tiểu ít, đau đầu và giật cơ. MAOIs ức chế giấc ngủ REM, nhưng ý nghĩa lâm sàng của việc này vẫn chưa được biết rõ. Mệt mỏi vào buổi chiều cũng là điều bình thường.

Mặc dù có nhiều tác dụng phụ, MAOIs có thể có hiệu quả trong điều trị trầm cảm kháng trị. (Xem "Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Điều trị trầm cảm kháng thuốc", phần 'Chất ức chế monoamine oxidase (MAOI)' .)

Mặc dù MAOIs đã được quảng cáo là đặc biệt hữu ích trong điều trị trầm cảm không điển hình (tức là trầm cảm với chứng cuồng ăn, chứng mất ngủ, tê liệt và nhạy cảm với sự đào thải), nhưng lợi ích lâm sàng của việc chẩn đoán trầm cảm nặng với các đặc điểm không điển hình vẫn còn là vấn đề cần bàn cãi. (Xem "Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng", phần 'Không điển hình' .)

Một số hợp chất có đặc tính ức chế MAOa và MAOb chọn lọc đã được phát triển, cũng như các MAOI có thể đảo ngược. Các đặc tính của MAOIs được kê đơn phổ biến nhất ở Hoa Kỳ để điều trị trầm cảm sẽ được thảo luận dưới đây.

Tranylcypromine  -  Tranylcypromine có cấu trúc hóa học tương tự như amphetamine và có một số đặc tính kích thích. Nó chủ yếu là chất ức chế MAOa không thể đảo ngược, nhưng cũng ức chế MAOb không thể đảo ngược ở một mức độ nào đó. Nó cũng có vẻ ngăn chặn sự tái hấp thu serotonin và catecholamine.

Tranylcypromine có hoạt tính MAOI khởi phát nhanh chóng, mặc dù tác dụng lâm sàng có thể không xuất hiện trong vòng 2 đến 4 tuần. Cơ chế chuyển hóa tranylcypromine chưa được hiểu rõ ràng. Thuốc dường như ức chế tối đa hoạt động MAO ở liều thậm chí dưới mức điều trị.

Liều khởi đầu thận trọng của tranylcypromine là 10 mg mỗi ngày. Nếu dung nạp được, có thể tăng liều lên 30 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần. Liều có thể tăng thêm 10 mg mỗi tuần lên tới 60 mg mỗi ngày nếu cần. Mặc dù một số hoạt động MAO được phục hồi từ ba đến năm ngày sau khi ngừng dùng thuốc, nhưng nên thận trọng chờ hai tuần để phục hồi hoàn toàn hoạt động MAO sau khi ngừng tranylcypromine.

Tranylcypromine chia sẻ hồ sơ tác dụng phụ của các MAOI khác. Nó có khả năng tương tác với các thuốc giống giao cảm dẫn đến khủng hoảng tăng huyết áp, tương tác với các thuốc tác động lên hệ serotonin dẫn đến hội chứng serotonin (xem “Hội chứng serotonin (độc tính của serotonin)” ) và có thể gây hạ huyết áp liên quan đến liều, rối loạn chức năng tình dục và rối loạn giấc ngủ. Bệnh nhân dùng tranylcypromine có thể bị tăng huyết áp thoáng qua sau khi dùng thuốc và giảm sau 3 đến 4 giờ.

Tranylcypromine có nhiều khả năng gây kích hoạt và mất ngủ hơn phenelzine , vì vậy nên dùng liều cuối cùng vào đầu ngày. Nó ít có khả năng gây tăng cân hơn phenelzine; một số bệnh nhân thậm chí còn giảm cân.

Phải thận trọng khi bắt đầu và ngừng tranylcypromine để tránh gây ra phản ứng tăng huyết áp hoặc hội chứng serotonin (xem 'Bắt ​​đầu hoặc ngừng dùng thuốc ức chế MAO' bên dưới).

Phenelzine  -  Phenelzine là một hydrazine được thay thế có tác dụng ức chế MAOa và MAOb không thể phục hồi. Sự chuyển hóa của phenelzine chưa được hiểu rõ ràng.

Bệnh nhân có thể bắt đầu với liều 15 mg vào ngày đầu tiên và tăng lên 15 mg ba lần mỗi ngày trong vòng 2 đến 3 ngày nếu dung nạp được. Liều có thể được chuẩn độ lên tới liều 60 đến 90 mg nếu dung nạp.

Phenelzine chia sẻ các tác dụng phụ MAOI phổ biến có khả năng tương tác với thuốc giao cảm dẫn đến cơn tăng huyết áp, tương tác với các thuốc tiết serotonin dẫn đến hội chứng serotonin (xem "Hội chứng serotonin (độc tính serotonin)" ), hạ huyết áp liên quan đến liều, rối loạn chức năng tình dục và rối loạn giấc ngủ. Nó có thể gây ra chứng mất ngủ ít hơn tranylcypromine , nhưng dường như nó có nhiều khả năng gây tăng cân, an thần và rối loạn chức năng tình dục hơn. Phenelzine rất hiếm khi gây nhiễm độc gan.

Hiệu quả của phenelzine tương quan với việc ức chế ít nhất 80 đến 85% hoạt động MAOb của tiểu cầu, thường cần liều ít nhất 60 mg mỗi ngày [ 4,5 ]. Tuy nhiên, có một phạm vi rộng về phần trăm ức chế enzyme MAO đối với một liều lượng cụ thể ở những bệnh nhân khác nhau. Do đó, theo dõi sự ức chế tiểu cầu MAOb (nếu có) có thể giúp hướng dẫn điều trị nếu liều điều trị đầy đủ trong thời gian thích hợp (ví dụ: 4 đến 8 tuần) không tạo ra phản ứng lâm sàng và/hoặc tác dụng phụ hạn chế tăng liều. Tác dụng chống trầm cảm lâm sàng có thể không được thấy cho đến khi tiếp tục điều trị từ 3 đến 6 tuần.

Phải thận trọng khi bắt đầu và ngừng phenelzine , để tránh gây ra phản ứng tăng huyết áp hoặc hội chứng serotonin (xem 'Bắt ​​đầu hoặc ngừng dùng thuốc ức chế MAO' bên dưới).

Selegiline  –  Selegiline là chất ức chế MAOb chọn lọc ở liều thấp và chất ức chế MAO không chọn lọc ở liều cao hơn. Selegiline chủ yếu làm tăng dẫn truyền thần kinh dopaminergic ở liều thấp hơn và tăng dẫn truyền thần kinh serotonergic, noradrenergic và dopaminergic ở liều cao hơn. Selegiline liều thấp dường như không có đặc tính chống trầm cảm và chủ yếu được sử dụng trong điều trị bệnh Parkinson; nó không yêu cầu hạn chế về chế độ ăn uống vì không có tác dụng ức chế MAOa.

Selegiline hoạt động như một MAOI truyền thống ở liều cao hơn. Nó ức chế cả MAOa và MAOb, có đặc tính chống trầm cảm và khi dùng bằng đường uống, cần hạn chế chế độ ăn uống để ngăn ngừa phản ứng tăng huyết áp.

Một dạng miếng dán selegiline qua da (EMSAM) đã được FDA chấp thuận vào năm 2006 để sử dụng trong điều trị trầm cảm [ 6 ]. Sử dụng selegiline qua da hàng ngày cho phép dùng liều đủ cao để tạo ra tác dụng chống trầm cảm (bằng cách ức chế MAOa và MAOb), nhưng bỏ qua ruột. Tránh ức chế trực tiếp MAOa trong đường tiêu hóa khi sử dụng selegiline qua da với liều 6 mg/24 giờ.

Không có hạn chế về chế độ ăn uống khi sử dụng selegiline thẩm thấu qua da ở liều khởi đầu và liều mục tiêu được khuyến nghị là 6 mg/24 giờ. Cần phải hạn chế chế độ ăn MAOI nếu sử dụng miếng dán 9 mg/24 giờ hoặc 12 mg/24 giờ, do kinh nghiệm lâm sàng và thực nghiệm với liều cao hơn còn hạn chế. Mặc dù chưa biết liệu liều cao hơn 6 mg/24 giờ có hiệu quả hơn về mặt lâm sàng hay không, các bác sĩ lâm sàng có thể kê đơn liều cao hơn dựa trên đánh giá lâm sàng. Việc tăng liều nên được thực hiện từng bước 3 mg/24 giờ (lên đến liều tối đa là 12 mg/24 giờ) trong khoảng thời gian không dưới hai tuần.

Phải thận trọng khi bắt đầu và ngừng selegiline để tránh gây ra phản ứng tăng huyết áp hoặc hội chứng serotonin (xem 'Bắt ​​đầu hoặc ngừng thuốc ức chế MAO' bên dưới).

Miếng dán selegiline là thuốc chống trầm cảm qua da đầu tiên và có lợi ích đặc biệt cho những bệnh nhân không thể dùng thuốc uống. Những bệnh nhân đáp ứng với liều 6 mg/24 giờ có thể tránh được những hạn chế về chế độ ăn uống. Dữ liệu sẵn có còn hạn chế để xác định bệnh nhân nào có khả năng đáp ứng với liều này và liệu liều cao hơn, đòi hỏi phải hạn chế chế độ ăn MAOI, có được chỉ định cho những bệnh nhân không đáp ứng hay không.

Hai nghiên cứu ngẫu nhiên, cả hai đều sử dụng miếng dán 6 mg/24 giờ, cho thấy selegiline ngắn hạn (sáu và tám tuần), so với giả dược, đã cải thiện điểm trầm cảm và ở những bệnh nhân bị trầm cảm ít nghiêm trọng hơn, tỷ lệ thuyên giảm tăng lên [ 7,8 ] .

Bắt đầu hoặc ngừng thuốc ức chế MAO  -  Nên ngừng thuốc chống trầm cảm hai tuần trước khi bắt đầu dùng tranylcypromine , phenelzine hoặc selegiline để tránh gây ra phản ứng tăng huyết áp hoặc hội chứng serotonin (xem "Hội chứng serotonin (độc tính serotonin)" ) [ 9 ]. Do thời gian bán hủy dài hơn nên nên ngừng dùng fluoxetine 5 tuần trước khi sử dụng chất ức chế MAO. Ngoài ra, phải mất hai tuần sau khi ngừng dùng tranylcypromine, phenelzine hoặc selegiline trước khi bắt đầu dùng thuốc chống trầm cảm khác hoặc ngừng chế độ ăn MAOI. (Xem “Chuyển thuốc chống trầm cảm ở người lớn” .)

THÔNG TIN DÀNH CHO BỆNH NHÂN  -  UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, “Cơ bản” và “Ngoài cơ bản”. Các phần giáo dục bệnh nhân Cơ bản được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, dành cho trình độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có về một tình trạng nhất định. Những bài viết này phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có cái nhìn tổng quát và thích những tài liệu ngắn gọn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài viết này được viết ở cấp độ đọc từ lớp 10 đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và cảm thấy thoải mái với một số thuật ngữ y khoa.

Dưới đây là các bài viết giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail những chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài viết giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

●Các chủ đề cơ bản (xem "Giáo dục bệnh nhân: Giảm chi phí thuốc (Những điều cơ bản)" )

 

●Ngoài các chủ đề Cơ bản (xem "Giáo dục bệnh nhân: Trầm cảm ở người lớn (Ngoài những điều cơ bản)" và "Giáo dục bệnh nhân: Giảm chi phí thuốc (Ngoài những điều cơ bản)" )

 

TÓM TẮT  -  MAOIs không phải là thuốc chống trầm cảm hàng đầu hoặc hàng thứ hai vì chúng có nhiều tác dụng phụ, bao gồm các tác dụng phụ nghiêm trọng như cơn tăng huyết áp và hội chứng serotonin. Những tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm ẩn này đòi hỏi phải hạn chế chế độ ăn uống ( bảng 1 ) và thận trọng về tương tác thuốc-thuốc. Tuy nhiên, MAOIs có thể có vai trò trong bệnh trầm cảm kháng trị. (Xem 'Chất ức chế monoamine oxidase' ở trên.)