GIỚI THIỆU  —  Nhiễm trùng Neisseria gonorrhoeae là một vấn đề toàn cầu. Tại Hoa Kỳ, đây là bệnh truyền nhiễm được báo cáo phổ biến thứ hai và là bệnh lây truyền qua đường tình dục (STI) phổ biến thứ hai. Bệnh lậu có triệu chứng dẫn đến viêm niệu đạo ở nam và viêm cổ tử cung ở nữ. Bệnh lậu không được điều trị có thể dẫn đến viêm mào tinh hoàn ở nam giới và bệnh viêm vùng chậu (PID) ở nữ giới, có thể dẫn đến các di chứng nghiêm trọng như vô sinh, chửa ngoài tử cung và đau vùng chậu mãn tính [ 1 ]. Không thường xuyên, nhiễm trùng lậu cầu có thể trở nên xâm lấn, dẫn đến nhiễm trùng lậu cầu lan tỏa (DGI), có thể dẫn đến hội chứng viêm da-viêm do lậu cầu, viêm khớp mủ, viêm nội tâm mạc và viêm màng não.

Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh của bệnh lậu sẽ được thảo luận ở đây. Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý nhiễm trùng lậu cầu sẽ được thảo luận chi tiết ở phần khác. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm trùng Neisseria gonorrhoeae ở người lớn và thanh thiếu niên” và “Biểu hiện ngoài da của bệnh lậu” và “Điều trị nhiễm trùng Neisseria gonorrhoeae không biến chứng” và “Nhiễm lậu cầu lan tỏa” .)

DỊCH TỄ HỌC

Tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu  —  Khó xác định chính xác gánh nặng toàn cầu của N. gonorrhoeae do thiếu khả năng chẩn đoán và/hoặc hệ thống báo cáo ở nhiều nơi trên thế giới. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã ước tính tỷ lệ mắc một số bệnh lây truyền qua đường tình dục (STIs) trên toàn cầu ở những người từ 15 đến 49 tuổi dựa trên dữ liệu từ các khu vực có hệ thống giám sát dựa trên trường hợp tốt cũng như dữ liệu từ các nghiên cứu dựa trên dân số [ 2 ]. Năm 2008, WHO ước tính tỷ lệ nhiễm N. gonorrhoeae trên toàn cầu là 106 triệu trường hợp, tăng 21% so với ước tính năm 2005. Các khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất bao gồm các khu vực Châu Phi và Tây Thái Bình Dương (bao gồm cả Trung Quốc và Úc). Trong một đánh giá về nhiễm trùng khi mang thai ở châu Phi cận Sahara, tỷ lệ nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục và đường sinh sản tương đương với tỷ lệ mắc bệnh sốt rét [ 3 ]. Tỷ lệ nhiễm N. gonorrhoeae khi mang thai dao động từ 1,5% ở Tây và Trung Phi đến 4,9% ở Đông và Nam Phi.

Có một số lý do có thể khiến tỷ lệ bệnh lậu ngày càng tăng trên toàn cầu. Ví dụ, ở một số khu vực, đặc biệt là vùng châu Phi cận Sahara, tỷ lệ mắc bệnh lậu có thể bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ nhiễm HIV ngày càng tăng (xem phần 'Liên quan đến HIV' bên dưới). Chẩn đoán được cải thiện và báo cáo tăng lên từ một số quốc gia cũng có thể đóng góp.

Hoa Kỳ

Tỷ lệ mắc bệnh  -  Bệnh lậu là bệnh truyền nhiễm được báo cáo phổ biến thứ hai và là bệnh lây truyền qua đường tình dục (STI) phổ biến thứ hai ở Hoa Kỳ. Năm 2016, có 468.514 trường hợp mắc bệnh lậu được báo cáo ở Mỹ [ 1 ]. Tuy nhiên, số ca mắc bệnh thực tế có thể cao hơn nhiều do các trường hợp nhiễm trùng không có triệu chứng và được báo cáo thiếu [ 4,5 ].

Dịch tễ học về nhiễm trùng lậu cầu ở Hoa Kỳ đã trải qua những thay đổi lớn theo thời gian. Tỷ lệ chung giảm sau giữa những năm 1970, đạt mức thấp nhất mọi thời đại là 98,1 trường hợp trên 100.000 người vào năm 2009, nhưng sau đó tỷ lệ nhiễm lậu cầu tăng lên với 146 trường hợp trên 100.000 người được báo cáo vào năm 2016 [ 1 ]. Điều quan trọng là sự chênh lệch lớn về chủng tộc tồn tại và tỷ lệ này đặc biệt cao ở các nhóm dân số cụ thể. Tỷ lệ nhiễm lậu cầu cao nhất được báo cáo là ở thanh thiếu niên và thanh niên, một số chủng tộc thiểu số và những người sống ở miền đông nam Hoa Kỳ ( hình 1 và hình 2 ). Như ví dụ:

●Năm 2015, ở phụ nữ, tỷ lệ này cao nhất ở những người từ 20 đến 24 tuổi (596 trường hợp trên 100.000 người) và từ 15 đến 19 tuổi (482 trường hợp trên 100.000 người). Trong số nam giới, tỷ lệ cao nhất ở những người từ 20 đến 24 tuổi (617 trường hợp trên 100.000 người) và 25 đến 29 tuổi (545 trường hợp trên 100.000 người) [ 1 ].

 

●Từ năm 2012 đến năm 2016, tỷ lệ lây nhiễm gia tăng ở tất cả các nhóm chủng tộc và dân tộc [ 1 ]. Tỷ lệ ở người da đen là cao nhất và cao hơn 8,6 lần so với người da trắng vào năm 2016 (481 so với 56 trường hợp trên 100.000 người). Lý do cho sự chênh lệch chủng tộc về tỷ lệ bệnh lậu chưa được hiểu rõ nhưng có thể bao gồm sự khác biệt trong việc tiếp cận và sử dụng dịch vụ y tế, cụm dân cư theo địa lý, các yếu tố kinh tế và xã hội có liên quan đến nhau và lựa chọn bạn tình dọc theo cả hai dòng kinh tế xã hội và chủng tộc [ 6 ]. Ngoài ra, báo cáo khác biệt của các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe công cộng và tư nhân có thể làm tăng thêm sự khác biệt về chủng tộc [ 7 ].

 

●Tỷ lệ lây nhiễm ở miền Nam luôn cao nhất cả nước, tiếp theo là miền Tây và Trung Tây, với tỷ lệ mắc thấp hơn ở vùng Đông Bắc [ 1 ].

 

Tỷ lệ nhiễm lậu cầu được báo cáo trước đây ở nam giới cao hơn ở nữ giới, sự khác biệt chủ yếu là do tỷ lệ mắc bệnh không có triệu chứng cao hơn ở phụ nữ và sự xuất hiện nhiễm trùng ở nam giới có quan hệ tình dục đồng giới (MSM). Các phát hiện ca bệnh tích cực ngày càng tăng ở phụ nữ và sự giảm số ca mắc bệnh ở MSM kể từ những năm 1980 đã dẫn đến tỷ lệ ca bệnh ở nam và nữ trên toàn quốc có thể so sánh được hơn [ 1 ].

Thông tin bổ sung về tỷ lệ mắc bệnh lậu có sẵn trực tuyến tại: www.cdc.gov/std .

Các yếu tố góp phần vào xu hướng tỷ lệ mắc bệnh  –  Có khả năng nhiều yếu tố đã góp phần làm giảm tỷ lệ mắc bệnh lậu trong vài thập kỷ qua. Các chương trình sàng lọc kết hợp liệu pháp kháng sinh tại chỗ có lẽ đã đóng vai trò quan trọng kể từ đầu những năm 1970 [ 7 ]. Ngoài ra, sự thay đổi trong phân bố độ tuổi của dân số Hoa Kỳ có nghĩa là tỷ lệ người dân rơi vào nhóm tuổi có nguy cơ cao nhất đang giảm dần [ 7 ].

Những thay đổi trong hành vi tình dục nhằm ứng phó với đại dịch HIV cũng có thể rất quan trọng. Một số báo cáo chỉ ra rằng MSM đã giảm các hoạt động tình dục nguy hiểm vào giữa những năm 1980 và có tỷ lệ mắc bệnh lậu trực tràng thấp hơn [ 8 ]. Mặc dù bằng chứng về việc giảm nguy cơ hành vi tình dục nhằm ứng phó với dịch HIV ở những người khác giới còn hạn chế, nhưng việc sử dụng bao cao su ngày càng tăng đã được ghi nhận [ 9 ]. Tuy nhiên, xu hướng thực hành tình dục an toàn hơn trong nhóm MSM có thể đang đảo ngược. Bệnh lậu ở MSM đang chiếm tỷ lệ ngày càng tăng nhanh trong tổng số ca bệnh lậu ở một số thành phố lớn [ 10 ]. Sự gia tăng bệnh lậu này phù hợp với sự gia tăng số lượng MSM tham gia vào các hành vi nguy cơ tình dục [ 11 ].

Các yếu tố rủi ro  -  Các yếu tố rủi ro và dấu hiệu rủi ro đối với bệnh lậu bao gồm bạn tình mới, nhiều bạn tình, chưa kết hôn, tuổi trẻ, dân tộc thiểu số, trình độ học vấn và kinh tế xã hội thấp, lạm dụng chất gây nghiện và tiền sử bệnh lậu trước đó [ 12-14 ] . Cụm địa lý của bệnh lậu trùng với cụm địa lý của nhiều dấu hiệu nguy cơ [ 15 ]. Sự kết hợp của các dấu hiệu này đã được sử dụng để xác định những người cần sàng lọc nhiễm trùng lậu cầu không có triệu chứng [ 13 ].

Tỷ lệ lây nhiễm sau khi tiếp xúc  –  Dữ liệu về tỷ lệ tấn công sau khi tiếp xúc với đối tác bị nhiễm bệnh có phần khác nhau. Trong một nghiên cứu trên 26 phụ nữ gần đây tiếp xúc với N. gonorrhoeae , tỷ lệ tấn công là 50% sau một lần được ghi nhận là tiếp xúc với bạn tình nam bị nhiễm bệnh và tăng lên 93% khi tiếp xúc nhiều lần [ 16 ]. Ngược lại, một nghiên cứu tiếp theo trên 76 phụ nữ tiếp xúc với chlamydia hoặc bệnh lậu cho thấy tỷ lệ lây truyền là 73% trong số 45 phụ nữ chỉ tiếp xúc với bệnh lậu và số lần tiếp xúc không làm tăng nguy cơ [ 17 ].

Liên quan đến HIV  -  N. gonorrhoeae có mối quan hệ dịch tễ học quan trọng với HIV. Đầu tiên, việc mắc bệnh lậu cầu ám chỉ hành vi tình dục nguy hiểm và từ đó trở thành yếu tố nguy cơ lây nhiễm HIV. Thứ hai, sự hiện diện của nhiễm trùng lậu cầu dường như tạo điều kiện thuận lợi cho cả việc lây truyền và nhiễm HIV [ 18,19 ], và ngược lại, sự hiện diện của nhiễm HIV có liên quan đến việc tăng nhiễm N. gonorrhoeae [ 20 ]. Ví dụ, trong một nghiên cứu về nam giới nhiễm HIV ở Malawi, nồng độ RNA HIV trong tinh dịch ở những người bị viêm niệu đạo, đặc biệt là do bệnh lậu, cao gấp 8 lần so với những người không mắc bệnh [ 19 ]. Hơn nữa, điều trị viêm niệu đạo làm giảm nồng độ RNA HIV xuống 2/3. Các cơ chế phân tử góp phần tăng cường lây truyền HIV có thể bao gồm việc kích hoạt các tế bào CD4 bị nhiễm HIV bởi N. gonorrhoeae, dẫn đến tăng biểu hiện HIV và sản xuất virus [ 21 ]. Ngoài ra, nhiễm trùng lậu cầu trong quá trình nhiễm HIV có liên quan đến phản ứng tế bào CD8 đặc hiệu với HIV bị thay đổi [ 22 ].

Các công cụ dịch tễ học để phân biệt chủng bệnh lậu  —  Nhiễm N. gonorrhoeae là do một số lượng lớn các chủng khác nhau gây ra. Mặc dù không phải là một phần của trang thiết bị chẩn đoán lâm sàng tiêu chuẩn, các kỹ thuật phân loại chủng được sử dụng cho mục đích dịch tễ học để điều tra các đợt bùng phát, mô hình kháng thuốc kháng sinh, mạng lưới lây truyền và các trường hợp pháp lý y tế. Cả hai phương pháp vi sinh (kiểu hình) và phân tử (loại trình tự di truyền) để phân biệt các chủng đều được sử dụng.

Các phương pháp kiểu hình bao gồm:

●Phân loại huyết thanh - sử dụng kháng thể đơn dòng có thể phân biệt các biến thể của protein porin màng ngoài chính (protein I hoặc PorB).

 

●Auxotyping – phân biệt chủng dựa trên yêu cầu tăng trưởng dinh dưỡng.

 

●Kháng sinh – sử dụng hồ sơ đề kháng bao gồm cả đề kháng dựa trên plasmid và dựa trên bộ gen.

 

Các kháng thể đơn dòng không được phổ biến rộng rãi, một số chủng không thể xác định được kiểu gen và khả năng tái tạo kiểu huyết thanh kém đã được chứng minh [ 23 ]. Tuy nhiên, các phương pháp kiểu hình này đã chứng minh sự đa dạng chủng đáng chú ý trong và giữa các khu vực địa lý, với một số lượng nhỏ các nhóm phụ trợ/kiểu huyết thanh chiếm ưu thế trong hầu hết các cộng đồng [ 24 ]. Mối liên quan của các chủng cụ thể với bệnh lan truyền và các mô hình nhập khẩu và lây truyền đặc hữu của các chủng lậu cầu được quan sát dựa trên các nghiên cứu về kiểu hình. Những phương pháp này thường được sử dụng trong các phòng thí nghiệm y tế công cộng và tham khảo.

Các phương pháp mô tả đặc tính phân tử đã cho phép phân biệt các chủng chính xác hơn và tốt hơn. Chúng đã được sử dụng trong các cuộc điều tra ổ dịch và để xác định các cặp bạn tình hoặc mạng lưới lây truyền [ 25-28 ]. Những phương pháp gõ này cũng đã được sử dụng trong các nghiên cứu về khả năng kháng kháng sinh [ 29 ]. Các phương pháp phân tử như vậy bao gồm:

●Điện di trên gel trường xung, phân tích ribotyp, phân tích hạn chế ribosome-DNA, phản ứng chuỗi polymerase mồi tùy ý (PCR) và phân tích đa hình chiều dài đoạn khuếch đại huỳnh quang và phân loại opa (dựa trên tính đa hình chiều dài đoạn cắt giới hạn của các bộ khuếch đại PCR của locus opa). Đây là các phương pháp phân loại gen giúp phân biệt các chủng dựa trên các kiểu dải điện di. Những phương pháp này được sử dụng cùng với dữ liệu dịch tễ học để nghiên cứu mô hình lây truyền và xác định mạng lưới tình dục, nhưng chúng khó tiêu chuẩn hóa để so sánh giữa các phòng thí nghiệm.

 

●Trình tự DNA của các gen protein màng ngoài, điển hình là gen porB đơn độc hoặc kết hợp với gen protein liên kết sắt tbpB (NG-MAST) [ 30 ].

 

●Gõ trình tự đa locus (MLST), dựa trên phân tích trình tự của một nhóm gen giữ nhà [ 31,32 ].

 

Dịch tễ học về tình trạng kháng kháng sinh  –  Theo thời gian, N. gonorrhoeae đã phát triển nồng độ ức chế tối thiểu ngày càng tăng (tức là giảm tính nhạy cảm), sau đó là tình trạng kháng thuốc rõ ràng đối với các nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất để điều trị, do đó làm giảm dần các lựa chọn điều trị sẵn có [ 33 ]. Những nỗ lực giám sát bệnh lậu cầu trong nước và quốc tế đã chứng minh sự gia tăng tình trạng kháng thuốc trên toàn thế giới đối với nhiều nhóm kháng sinh, bao gồm penicillin, tetracycline, macrolide và fluoroquinolones, với tình trạng kháng chéo được ghi nhận [ 34-38 ]. Một xu hướng đặc biệt đáng báo động về tình trạng kháng thuốc của N. gonorrhoeae là sự giảm dần tính nhạy cảm với cephalosporin [ 39 ] và xác định tình trạng kháng ceftriaxone ở mức độ cao [ 40 ], báo trước khả năng mắc bệnh lậu không thể điều trị được trong tương lai gần. Thông tin chi tiết hơn về tình trạng kháng thuốc của N. gonorrhoeae sẽ được thảo luận ở phần khác. (Xem "Điều trị nhiễm trùng Neisseria gonorrhoeae không biến chứng", phần 'Kháng kháng sinh' .)

Những người thường xuyên bị nhiễm N. gonorrhoeae (nhóm cốt lõi) đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì sự lây truyền lậu cầu trong cộng đồng cũng như trong sự phát triển và lây lan của bệnh lậu kháng kháng sinh [ 41,42 ]. MSM dường như có tỷ lệ nhiễm lậu cầu cao hơn do các chủng phân lập kháng thuốc so với nam giới quan hệ tình dục riêng với phụ nữ (MSW), có thể là do mạng lưới quan hệ tình dục của MSM có nhiều khả năng lưu hành các chủng kháng kháng sinh hơn mạng lưới MSW [ 43 ].

GÂY BỆNH  –  N. gonorrhoeae hoàn toàn là mầm bệnh ở người và không có ổ chứa ở động vật hoặc môi trường nào được biết đến. Sự thành công của nó với tư cách là mầm bệnh ở người là kết quả tổng hợp của nhiều yếu tố: một loạt các yếu tố độc lực ấn tượng cho phép vi khuẩn này có được chỗ đứng và thích nghi với các đường sinh dục nam và nữ khác biệt và khác biệt về mặt phôi thai, khả năng giống như tắc kè hoa trong việc trải qua sự biến đổi pha và kháng nguyên tần số cao của cấu trúc bề mặt dẫn đến biến đổi dòng vô tính và khả năng phá hủy hệ thống miễn dịch. Khi nhiễm trùng lậu cầu không được nhận biết hoặc không được điều trị, chúng có thể trở thành mãn tính và tái nhiễm là phổ biến. N. gonorrhoeae cũng có khả năng nhanh chóng phát triển khả năng kháng thuốc kháng sinh, cuối cùng có thể dẫn đến nhiễm trùng không thể điều trị được.

Nhiễm lậu cầu bao gồm bốn giai đoạn cụ thể:

●Bám vào bề mặt tế bào niêm mạc

●Sự xâm nhập hoặc xâm lược cục bộ

●Sự tăng sinh cục bộ

●Phản ứng viêm cục bộ hoặc lan truyền toàn thân

 

Chất kết dính được sử dụng để gắn kết  -  Sự gắn kết ban đầu của gonococci với bề mặt tế bào biểu mô được thực hiện qua trung gian pili loại IV, là những phần phụ dài giống như tóc tỏa ra từ bề mặt vi khuẩn ( hình 3 ). Pili có thể được kéo dài hoặc thu lại; sự rút lại cho phép gắn chặt vào tế bào chủ. Ngoài việc gắn kết tế bào chủ, lông mao lậu cầu còn đóng vai trò trong việc tập hợp vi khuẩn, biến đổi DNA, vận động co giật và bảo vệ khỏi sự tiêu diệt bạch cầu trung tính [ 44-47 ]. PilE là tiểu đơn vị protein phong phú nhất liên quan đến quá trình sinh học pilin và việc xóa gen pilE dẫn đến kiểu hình không có lông [ 48 ].

Các nghiên cứu thử thách trên người cho thấy rằng pili rất quan trọng đối với nhiễm trùng và các kháng thể kháng pilin có thể ngăn chặn sự liên kết [ 49 ]. Tuy nhiên, pili lậu cầu có thể bị biến đổi kháng nguyên tần số cao do kết quả của các sự kiện tái tổ hợp DNA giữa pilE và một số gen pilin im lặng và có tính kháng nguyên khác biệt (pilS) [ 50,51 ]. Biến thể kháng nguyên tần số cao này có thể là lý do khiến vắc xin pilin lậu cầu tinh khiết được thử nghiệm ở người không thể cung cấp khả năng bảo vệ khỏi bệnh tật [ 52 ].

Các cấu trúc màng ngoài khác liên quan đến việc gắn gonococci bao gồm:

●Protein PilC - N. gonorrhoeae sở hữu hai gen pilC là pilC1 và pilC2 . Cho đến nay, PilC1 và pilC2 đã được chứng minh là có chức năng thay thế cho nhau. PilC thường được tìm thấy ở đầu lông loại IV, nhưng cũng nằm ở màng ngoài của vi khuẩn [ 53,54 ]. PilC được coi là chất kết dính pilus chính vì các đột biến pilC không liên kết được với các tế bào biểu mô [ 55 ], và pilC tinh khiết liên kết với các tế bào biểu mô sẽ cạnh tranh và ngăn chặn sự bám dính của lậu cầu qua trung gian pilus [ 53,56 ]. Cơ quan thụ cảm của tế bào chủ đối với pilC vẫn chưa được làm rõ. Một số dữ liệu gợi ý rằng thụ thể tế bào bổ sung của con người (CD46) có thể là thụ thể lông lậu cầu khó nắm bắt [ 57,58 ], tuy nhiên dữ liệu mâu thuẫn cho thấy rằng sự gắn kết của tế bào chủ độc lập với CD46 [ 59,60 ]. PilC cũng đóng một vai trò trong việc hấp thu DNA và rút lông lông [ 61,62 ].

 

●Opa (protein liên quan đến độ mờ hoặc protein II) – Đây là họ gồm 11 hoặc 12 protein có liên quan với nhau nhưng có sự khác biệt về mặt kháng nguyên và kiểu hình, làm tăng độ mờ của khuẩn lạc N. gonorrhoeae [ 63 ]. Protein Opa làm trung gian liên kết mật thiết với bạch cầu, tế bào biểu mô và tế bào nội mô [ 64 ]. Biểu hiện Opa dường như rất quan trọng đối với sự sống sót trong cơ thể vì các chủng lậu cầu thu được từ nhiễm trùng tự nhiên chủ yếu dương tính với Opa, ngoại trừ các chủng phân lập thu được trong kỳ kinh nguyệt [ 64 ]. Các chủng lậu cầu phân lập được thu hồi từ những con đực bị nhiễm thực nghiệm với các chủng Opa âm tính đều dương tính với biểu hiện Opa [ 63,65 ], cho thấy áp lực chọn lọc mạnh mẽ đối với biểu hiện Opa trên cơ thể. Các protein Opa trải qua sự biến đổi pha thường xuyên do trình tự ngũ giác lặp lại trong vùng mã hóa trình tự tín hiệu có thể dẫn đến các khung dịch chuyển ghép nối sai chuỗi trượt trong quá trình sao chép DNA [ 66 ]. Kết quả là, trong quần thể gonococci, biểu hiện Opa có thể rất khác nhau từ 0, 1 đến nhiều biến thể Opa được biểu hiện trên mỗi vi khuẩn [ 64 ]. Hầu hết các protein Opa đều có ái tính với họ phân tử kết dính tế bào kháng nguyên carcinoembryonic (CEACAM) được tìm thấy trên nhiều loại tế bào [ 64 ]. Sự biểu hiện tế bào của các thành viên khác nhau trong họ CEACAM có thể giải thích sự liên kết ưu tiên của gonococci với các tế bào cụ thể, vì các biến thể Opa biểu hiện các đặc tính liên kết khác nhau đối với các thành viên họ CEACAM khác nhau [ 67,68 ]. Một số lượng nhỏ hơn các protein Opa đã thể hiện tính ái tính đối với heparin sulphate proteoglycans (HSPG), vitronectin và fibronectin [ 69,70 ].

 

●PorB - PorB là protein màng ngoài dồi dào nhất được biểu hiện bởi N. gonorrhoeae và có chức năng như một lỗ chân lông, cho phép các ion và chất dinh dưỡng di chuyển vào chu chất của vi khuẩn [ 71 ]. Các chủng N. gonorrhoeae sở hữu một trong hai biến thể alen của PorB, hoặc PorB1A hoặc PorB1B, có khoảng 80% trình tự nucleotide tương tự nhau [ 72 ]. Các chủng biểu hiện porB1A thường liên quan đến nhiễm trùng lậu cầu lan tỏa (DGI), kháng huyết thanh hơn và xâm lấn tế bào ở mức độ lớn hơn các chủng biểu hiện porB1B [ 73 ]. PorB liên kết với thụ thể bổ thể 3 (CR3) của con người, được biểu hiện ở đường sinh sản nữ [ 74 ].

 

●Gonococcal lipooligosacarit (LOS) - LOS liên kết với thụ thể asialoglycoprotein của con người (ASGP-R) được biểu hiện trên dòng tế bào ung thư gan ở người (HepG2), tế bào biểu mô niệu đạo và tế bào tinh trùng [ 75-77 ]. Khả năng của gonococcus liên kết với các tế bào tinh trùng đã được công nhận là góp phần lây truyền bệnh lậu từ nam giới bị nhiễm bệnh sang bạn tình không bị nhiễm bệnh [ 76 ].

 

●Protein ribosome lậu cầu L12 – Đây là một protein bề mặt liên kết với màng có cấu trúc tương đồng với hormone thai nhi gonadotropin màng đệm ở người (hCG), một loại hormone thai kỳ thiết yếu [ 78,79 ]. Biểu hiện của lậu cầu L12 cho phép gắn vào và xâm lấn dòng tế bào nội mạc tử cung thông qua tương tác với thụ thể lutropin (LHr), thụ thể cùng nguồn gốc của hCG [ 78,80 ]. Một cơ chế tiềm tàng của bệnh xâm lấn là lậu cầu L12 có thể "chiếm đoạt" thụ thể LHr biểu hiện ở nội mạc tử cung và ống dẫn trứng, và cuối cùng chuyển tế bào sang các mô dưới niêm mạc dẫn đến bệnh viêm vùng chậu (PID) hoặc nhiễm trùng lậu cầu lan tỏa (DGI) ở phụ nữ. Giả thuyết này phù hợp với quan sát lâm sàng rằng ở phụ nữ, PID và DGI có xu hướng xảy ra trong tuần đầu tiên của kỳ kinh [ 81,82 ] khi biểu hiện LHr ở nội mạc tử cung và ống dẫn trứng là cao nhất [ 83,84 ].

 

●N. gonorrhoeae protein màng ngoài A (Ng-OmpA) — Ng-OmpA là một chất kết dính và xâm lấn mới được xác định. Một chủng lậu cầu không thể biểu hiện Ng-OmpA đã bị suy giảm đáng kể trong mô hình xâm chiếm của chuột, và sự liên kết và xâm lấn của lậu cầu khuẩn vào các dòng tế bào cổ tử cung và nội mạc tử cung đã giảm đi nhờ các đột biến ng-ompA [ 85 ].

 

Xâm lấn cục bộ  —  Trong các mẫu bệnh phẩm từ những người mắc bệnh lậu, lậu cầu nội bào được tìm thấy ở cả tế bào biểu mô và bạch cầu trung tính [ 74 ], và lậu cầu có thể nhân lên và phân chia nội bào [ 86,87 ]. Sự xâm nhập vào tế bào vật chủ có thể bảo vệ lậu cầu khỏi môi trường niêm mạc khắc nghiệt và các tác nhân miễn dịch. Cuộc xâm lược cục bộ đòi hỏi phải có sự tiếp xúc mật thiết với tế bào chủ. Cơ chế phân tử tiềm tàng của các chiến lược xâm lấn lậu cầu đã được làm sáng tỏ trong ống nghiệm bằng cách sử dụng nhiều dòng tế bào khác nhau:

●Sự liên kết và xâm lấn của các dòng tế bào biểu mô niệu đạo liên quan đến cả pili và LOS. Trong mô hình này, liên kết ban đầu với tế bào chủ xảy ra thông qua tương tác của pili với miền I của tích hợp B1, sau đó là liên kết chặt chẽ hơn thông qua tương tác LOS với tế bào chủ ASGP-R [ 75,88 ]. Các vi khuẩn bị ràng buộc được nội hóa sau khi hình thành bệ màng tế bào chủ, trong một quá trình phụ thuộc vào Actin và clathrin [ 89-91 ].

 

●Sự xâm lấn của các dòng tế bào biểu mô cổ tử cung liên quan đến sự liên kết của lậu cầu với thụ thể bổ sung tế bào chủ loại 3 (CR3). Đây là sự tương tác hợp tác được bắt đầu bằng sự liên kết của pili với miền I của CR3 [ 92 ]. Thành phần bổ sung C3b liên kết với lõi lipid A của LOS lậu cầu và nhanh chóng bị bất hoạt thành iC3b bởi yếu tố H gắn với porB- hoặc LOS [ 93 ]. iC3b và PorB liên kết với lậu cầu cũng liên kết với miền I của CR3 tăng cường tương tác CR3 [ 92 ]. Sự tham gia phối hợp này của CR3 gây ra sự sắp xếp lại rộng rãi Actin của tế bào chủ, dẫn đến các phần nhô ra lớn gọi là diềm xếp nếp [ 94 ]. Sự xù lông của màng sau đó cho phép gonococci xâm nhập vào các không bào lớn gọi là macropinosome nơi chúng tồn tại và nhân lên trong tế bào [ 95,96 ].

 

●Biểu hiện Opa đóng vai trò quan trọng trong việc xâm lấn cũng như liên kết với tế bào chủ. Tương tác Opa với CEACAM của tế bào chủ làm trung gian cho quá trình nội hóa [ 68,97-99 ]. Các chủng Escherichia coli tái tổ hợp biểu hiện protein Opa lậu cầu được liên kết và xâm nhập vào các dòng tế bào cổ tử cung và nội mạc tử cung của con người hiệu quả hơn so với các chủng E. coli hoang dại [ 100,101 ], chứng tỏ bản thân biểu hiện Opa có thể đủ để xâm nhập vào tế bào chủ.

 

●PorB cũng đóng một vai trò trong việc xâm chiếm tế bào chủ. Như đã đề cập ở trên, DGI được liên kết phổ biến nhất với các chủng N. gonorrhoeae biểu hiện alen PorBIA [ 102 ]. Sự xâm lấn tế bào biểu mô trong ống nghiệm đã được chứng minh với các chủng biểu hiện PorBIA nhưng không biểu hiện PorBIB theo cách phụ thuộc phốt phát [ 73 ]. Thụ thể nhặt tế bào chủ (SREC-I) đã được xác định là phối tử PorBIA, và sự biểu hiện của SREC-I là đủ để vi khuẩn lậu cầu xâm lấn cả tế bào biểu mô và nội mô [ 103 ]. Ngoài ra, một chủng E. coli tái tổ hợp biểu hiện PorBIA lậu cầu có khả năng xâm lấn gấp 500 lần so với chủng E. coli hoang dã trong mô hình nuôi cấy cơ quan ống dẫn trứng ở người chứng minh biểu hiện của PorBIA là đủ để xâm lấn [ 104 ].

 

Lan truyền  —  Thông thường, N. gonorrhoeae gây nhiễm trùng niệu sinh dục cục bộ; tuy nhiên, trong một số ít trường hợp, nhiễm trùng lan tỏa có thể xảy ra [ 82 ]. Các chủng lậu cầu được phân loại là nhạy cảm với huyết thanh hoặc kháng huyết thanh dựa trên độ nhạy cảm của chúng với việc bị tiêu diệt bởi huyết thanh người bình thường thông qua việc kích hoạt bổ thể và lắng đọng các thành phần bổ thể cuối cùng trên bề mặt vi khuẩn [ 105,106 ]. Sự lây lan có thể xảy ra khi các chủng kháng huyết thanh.

PorB1A và một số biến thể của PorB1B liên kết với cả protein điều hòa giảm bổ sung cổ điển và thay thế C4bp và yếu tố H, khiến các chủng có các loại porin này kháng huyết thanh [ 107,108 ]. Gonococci cũng có thể sialylate LOS của chúng bằng cách sử dụng axit cytidine monophospho-N-acetylneuraminic có nguồn gốc từ vật chủ (CMP-NANA) [ 109 ]. LOS sialylat làm tăng đáng kể sự liên kết của yếu tố H, dẫn đến tình trạng kháng thuốc trong huyết thanh [ 110 ]. Quá trình sialylation LOS lậu cầu đã được chứng minh ở dịch tiết niệu đạo lậu [ 111 ].

Thích ứng để trốn tránh khả năng miễn dịch của vật chủ  —  Để N. gonorrhoeae sống sót trước phản ứng miễn dịch của vật chủ, nó đã phát triển các chiến lược phức tạp để tránh các cơ chế bảo vệ của vật chủ. Ví dụ về các chiến lược này bao gồm:

●Sự biến đổi pha và kháng nguyên của Opa, Pil và lipooligosaccharide (LOS) [ 66,112,113 ]. Ví dụ, nhiều biến thể kháng nguyên pilin được tạo ra trong quá trình lây nhiễm, giúp tránh sự trung hòa kháng thể đối với một biến thể pilin cụ thể [ 113 ].

 

●Che giấu các kháng nguyên lậu cầu (sialyl hóa LOS), ngăn chặn sự liên kết của kháng thể diệt khuẩn với các mục tiêu bề mặt [ 110,114,115 ].

 

●Mô phỏng phân tử, được chứng minh bằng sự giống nhau của đường LOS cuối cùng với glycolipid chủ, có thể hỗ trợ trốn tránh miễn dịch [ 116 ].

 

●Giải phóng các protease IgA1 để nhận biết và phân cắt cả IgA huyết thanh và IgA bài tiết [ 117 ]. Vai trò của IgA protease trong sinh bệnh học lậu cầu vẫn chưa được xác định đầy đủ. Tuy nhiên, một chủng lậu cầu đột biến không thể sản xuất IgA protease bị hạn chế về sự phát triển nội bào trong nuôi cấy tế bào in vitro so với chủng dại, tuy nhiên, một chủng đột biến protease IgA khác có thể gây viêm niệu đạo trong mô hình thử nghiệm ở nam giới [ 118,119 ]. IgA protease có thể đóng một vai trò lớn hơn trong nhiễm trùng nữ vẫn chưa được làm sáng tỏ.

 

●Kháng thể phong bế được tạo ra từ protein biến đổi khử (Rmp). Rmp liên kết vật lý với PorB trên màng ngoài của gonococci và là kháng thể không cố định bổ thể có tính sinh miễn dịch cao. Các kháng thể chống lại Rmp liên kết với phức hợp PorB-Rmp và ngăn chặn sự lắng đọng hiệu quả của các kháng thể chống PorB và chống LOS cố định bổ sung [ 105,120 ]. Tương thích với những phát hiện thực nghiệm này là quan sát lâm sàng cho thấy những phụ nữ bị nhiễm N. gonorrhoeae sản sinh ra kháng thể Rmp có nguy cơ mắc bệnh viêm ống dẫn trứng cao hơn [ 121,122 ].

 

●Làm suy giảm phản ứng miễn dịch của vật chủ. Một trong những đặc điểm nổi bật của nhiễm trùng lậu cầu là nó không tạo ra khả năng miễn dịch bảo vệ. Sau khi bị nhiễm trùng, phụ nữ có phản ứng kháng thể và cytokine cục bộ và toàn thân [ 123,124 ]. Các nghiên cứu in vitro đã làm sáng tỏ cách thức lậu cầu có thể phá hủy cả nhánh bẩm sinh và nhánh thích nghi của hệ thống miễn dịch. Gonococcus có thể tồn tại trong bạch cầu trung tính và đại thực bào bằng cách ngăn chặn sự hình thành các phagolysosome thoái hóa. Ngoài ra, gonococci có thể gây chết tế bào và điều hòa lại các cytokine điều hòa miễn dịch [ 125-128 ]. Các tế bào trình diện kháng nguyên tiếp xúc với lậu cầu (tế bào đuôi gai và đại thực bào) không thể khơi gợi sự tăng sinh tế bào CD4 do kháng nguyên gây ra và tạo ra các đặc tính ức chế miễn dịch [ 126-129 ]. Các protein Opa biểu hiện Gonococci liên kết với các tế bào CD4 hoạt hóa điều hòa giảm CEACAM1 và ức chế sản xuất kháng thể tế bào B [ 130,131 ].

 

Trong mô hình chuột mắc bệnh lậu [ 132 ], nhiễm trùng tạo ra các cytokine điều hòa miễn dịch làm biến đổi yếu tố tăng trưởng β (TGF-β) và interleukin 10 (IL-10), cũng như các tế bào T điều hòa loại 1 (Tr1), cùng nhau ức chế tế bào T điều hòa thích ứng. phản ứng miễn dịch [ 133,134 ]. Chuột được điều trị bằng kháng thể vô hiệu hóa TGF-β và/hoặc IL-10 trong quá trình lây nhiễm sẽ loại bỏ lậu cầu nhanh hơn và phát triển khả năng miễn dịch chống lại thử thách thứ cấp [ 133-135 ]. Việc sử dụng interleukin 12 vi nang (IL-12; một cytokine tiền viêm và là chất cảm ứng mạnh mẽ khả năng miễn dịch tế bào) trong quá trình nhiễm trùng âm đạo do lậu cầu ở chuột đã dẫn đến làm sạch nhanh hơn, bảo vệ chống lại tái nhiễm và phát triển các kháng thể chống lậu cầu [ 136 ]. Những dữ liệu này nâng cao khả năng nghiên cứu các chất điều biến miễn dịch như IL-12 như các chiến lược điều trị mới và có thể cung cấp những hiểu biết mới về việc phát triển các loại vắc xin hiệu quả để ngăn ngừa bệnh lậu.

 

THÔNG TIN DÀNH CHO BỆNH NHÂN  -  UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, "Cơ bản" và "Ngoài cơ bản". Các phần giáo dục bệnh nhân Cơ bản được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, dành cho trình độ đọc từ lớp 5 ^đến lớp 6 ^và trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có về một tình trạng nhất định. Những bài viết này phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có cái nhìn tổng quát và thích những tài liệu ngắn gọn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài viết này được viết ở cấp độ đọc từ lớp 10 ^đến lớp 12 ^và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và cảm thấy thoải mái với một số thuật ngữ y khoa.

Dưới đây là các bài viết giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail những chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài viết giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm "thông tin bệnh nhân" và (các) từ khóa quan tâm.)

●Ngoài chủ đề Cơ bản (xem "Giáo dục bệnh nhân: Bệnh lậu (Ngoài những điều cơ bản)" )

 

BẢN TÓM TẮT

●Nhiễm trùng Neisseria gonorrhoeae là một vấn đề toàn cầu, mặc dù gánh nặng chính xác rất khó xác định. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ nhiễm lậu cầu được báo cáo cao nhất ở thanh thiếu niên và thanh niên, người dân tộc thiểu số và những người sống ở các bang phía đông nam. Gánh nặng thực tế của bệnh lậu có thể bị đánh giá thấp do các ca nhiễm trùng không có triệu chứng và được báo cáo không đầy đủ. (Xem 'Tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu' ở trên và 'Hoa Kỳ' ở trên.)

 

●Các yếu tố nguy cơ mắc bệnh lậu bao gồm bạn tình mới, nhiều bạn tình, chưa kết hôn, tuổi trẻ, dân tộc thiểu số, trình độ học vấn và kinh tế xã hội thấp, tiền sử lạm dụng chất gây nghiện và tiền sử mắc bệnh lậu trước đó. (Xem 'Các yếu tố rủi ro' ở trên.)

 

●Theo thời gian, N. gonorrhoeae đã phát triển tính nhạy cảm giảm dần, sau đó là khả năng đề kháng hoàn toàn với các nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất để điều trị, do đó làm giảm dần các lựa chọn điều trị sẵn có. Tỷ lệ kháng thuốc của N. gonorrhoeae được thảo luận ở phần khác. (Xem "Điều trị nhiễm trùng Neisseria gonorrhoeae không biến chứng", phần 'Kháng kháng sinh' .)

 

●Nhiễm N. gonorrhoeae bao gồm bốn giai đoạn cụ thể: gắn kết cục bộ, xâm lấn, phổ biến và trốn tránh khả năng miễn dịch của vật chủ. Các cấu trúc màng ngoài khác nhau tham gia vào từng giai đoạn này ( hình 3 ). (Xem phần 'Sinh bệnh' ở trên.)