GIỚI THIỆU  –  Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) hoạt động chủ yếu trên các tế bào thần kinh serotonergic và noradrenergic, nhưng có ít hoặc không có tác dụng đối với các thụ thể cholinergic hoặc histaminergic [ 1 ]. SNRI bao gồm:

●Desvenlafaxine

●Duloxetine

●Levomilnacipran

●Milnacipran

●Venlafaxine

 

Các chỉ định chính cho SNRI là rối loạn trầm cảm (ví dụ, trầm cảm đơn cực hoặc rối loạn trầm cảm dai dẳng [dysthymia]) và rối loạn lo âu (ví dụ, rối loạn lo âu tổng quát, rối loạn hoảng sợ hoặc rối loạn lo âu xã hội). SNRI cũng được sử dụng cho các hội chứng đau mãn tính, bao gồm bệnh thần kinh ngoại biên do tiểu đường, đau cơ xơ hóa và đau cơ xương khớp mãn tính. Ngoài ra, các bác sĩ lâm sàng sử dụng SNRI để điều trị rối loạn dị dạng cơ thể, rối loạn ám ảnh cưỡng chế và rối loạn căng thẳng sau chấn thương. Các cơn bốc hỏa ở thời kỳ mãn kinh, tiểu không tự chủ và chứng đau âm hộ cũng có thể đáp ứng với SNRI. Xem đánh giá chủ đề khác.

Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ của SNRI được xem xét ở đây. Việc lựa chọn chế độ điều trị ban đầu cho bệnh trầm cảm nặng và điều trị bệnh trầm cảm kháng thuốc sẽ được thảo luận riêng biệt, cũng như các nhóm thuốc chống trầm cảm khác:

●(Xem “Trầm cảm nặng đơn cực ở người lớn: Lựa chọn phương pháp điều trị ban đầu” .)

●(Xem “Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Điều trị trầm cảm kháng thuốc” .)

●(Xem “Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc: Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ” .)

●(Xem "Bộ điều biến serotonin: Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ" .)

●(Xem “Thuốc chống trầm cảm không điển hình: Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ” .)

●(Xem “Thuốc ba vòng và bốn vòng: Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ” .)

●(Xem phần “Thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOIs) để điều trị bệnh trầm cảm cho người lớn” .)

 

DƯỢC LỰC

Cấu trúc  —  Desvenlafaxine (còn gọi là O-desmethylvenlafaxine) và venlafaxine là các hợp chất phenylethylamine hai vòng có cấu trúc tương tự nhau (loại bỏ nhóm methyl khỏi venlafaxine dẫn đến chất chuyển hóa có hoạt tính desvenlafaxine) [ 2,3 ]. Duloxetine là một hợp chất naphtalen [ 4 ]. Milnacipran là một hợp chất phenylacetamide và bao gồm hai đồng phân lập thể là hình ảnh phản chiếu của nhau và do đó không giống nhau ở chỗ chúng không thể chồng lên nhau (tương tự như bàn tay của một người) [ 4 ]. Một trong những đồng phân lập thể là levomilnacipran , đây là đồng phân đối ảnh hoạt động mạnh hơn (mạnh) của milnacipran racemic [ 5 ]. Mặc dù cơ chế hoạt động của thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) là tương tự nhau, nhưng cấu trúc của duloxetine, milnacipran và venlafaxine lại khác nhau [ 3,4,6 ].  

Dược lực học  -  SNRI dường như điều trị chứng trầm cảm bằng cách ban đầu ngăn chặn các protein vận chuyển serotonin và norepinephrine tiền synap [ 3,5,6 ]. Điều này ức chế sự tái hấp thu của các chất dẫn truyền thần kinh này, làm thay đổi các cơ chế cân bằng nội môi khác nhau và cuối cùng làm tăng sự kích thích các thụ thể sau khớp thần kinh. Tuy nhiên, SNRI khác nhau về ái lực với chất vận chuyển serotonin và chất vận chuyển norepinephrine. Desvenlafaxine , duloxetine và venlafaxine là những chất ức chế tái hấp thu serotonin mạnh hơn so với tái hấp thu norepinephrine, trong khi levomilnacipran ưu tiên ngăn chặn tái hấp thu norepinephrine [ 7,8 ].

SNRI thường được gọi là “tác nhân hành động kép”; tuy nhiên, mức độ ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine phụ thuộc vào liều dùng. Ví dụ, venlafaxine về cơ bản là một chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) ở mức 75 mg mỗi ngày [ 1,9 ]. Ở liều cao hơn, chẳng hạn như 225 mg/ngày và 375 mg/ngày, venlafaxine có tác dụng đáng kể trên chất vận chuyển norepinephrine [ 10 ]. Ngược lại, liều thấp levomilnacipran ngăn chặn sự tái hấp thu norepinephrine mạnh hơn khoảng hai lần so với serotonin [ 8 ]. Tuy nhiên, liều levomilnacipran ≥40 mg mỗi ngày ức chế 90% tái hấp thu norepinephrine và 80% tái hấp thu serotonin [ 5 ]. (Tất cả những ước tính này đều dựa trên các thước đo gián tiếp và phương tiện nhóm.)  

Để điều trị trầm cảm nặng đơn cực, các thuốc ngăn chặn tái hấp thu cả serotonin và norepinephrine có vẻ hiệu quả hơn SSRI, nhưng lợi ích rất nhỏ. Một phân tích tổng hợp của 93 thử nghiệm ngẫu nhiên (n>17.000 bệnh nhân) so sánh các thuốc tác dụng kép với SSRI và nhận thấy rằng phản ứng xảy ra ở nhiều bệnh nhân được điều trị bằng thuốc tác dụng kép hơn (64 so với 59%); mặc dù sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nhưng mức độ rất khiêm tốn [ 11 ]. Việc lựa chọn thuốc chống trầm cảm để điều trị chứng trầm cảm nặng sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Lựa chọn điều trị ban đầu” và “Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Điều trị trầm cảm kháng thuốc” .)  

SNRI có ít hoặc không có tác dụng đối với các thụ thể alpha1-adrenergic, cholinergic, dopaminergic hoặc histaminergic [ 1,7 ]. Tuy nhiên, những loại thuốc này kích thích thụ thể norepinephrine trong hệ thần kinh giao cảm, dẫn đến giảm tương đối trương lực phó giao cảm; điều này có thể gây ra tác dụng phụ “giả kháng cholinergic” (ví dụ như táo bón, khô miệng và bí tiểu), mặc dù không có tác dụng trực tiếp lên thụ thể cholinergic [ 12 ].

Dược động học  –  Các thông số dược động học của SNRI khác nhau ( bảng 1 ). Thức ăn làm giảm tốc độ nhưng không làm giảm mức độ hấp thu [ 3 ]; Dùng thuốc cùng với thức ăn có thể làm giảm buồn nôn, đây thường là tác dụng phụ phổ biến nhất của SNRI [ 13 ]. Duloxetine tương tự như SSRI và thuốc ba vòng ở chỗ nó gắn kết cao với protein, độ thanh thải chủ yếu qua gan và <1% thuốc được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu [ 6 ]. Ngược lại, các SNRI khác ít liên kết với protein hơn, sự bài tiết qua thận của thuốc đóng vai trò lớn hơn trong quá trình thanh thải của chúng, phần lớn thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu và có nhiều khả năng cần phải điều chỉnh liều khi có bệnh thận. Ví dụ, levomilnacipran chỉ liên kết 22% với protein huyết tương và 58% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu [ 5 ]. Do sự khác biệt giữa các cá nhân về độ thanh thải SNRI, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của các thuốc này có thể khác nhau đáng kể giữa các cá nhân, dẫn đến nhu cầu điều chỉnh liều cho từng cá nhân để đạt được hiệu quả lâm sàng mong muốn. Liều SNRI giảm ở bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc thận; liều lượng được thảo luận dưới đây trong mỗi phần mô tả một loại thuốc cụ thể.

Tương tác thuốc-thuốc  –  Duloxetine là một chất ức chế mạnh vừa phải enzyme cytochrome P450 của gan CYP2D6 và do đó có thể tương tác với các thuốc khác [ 14,15 ]. Ngược lại, desvenlafaxine , levomilnacipran , milnacipran và venlafaxine không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng đối với enzyme P450 [ 15,16 ].

SNRI chống chỉ định ở những bệnh nhân đã dùng thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOIs) trong hai tuần trước đó do tương tác thuốc-thuốc gây ra hội chứng serotonin. Bệnh nhân ngừng SNRI và bắt đầu MAOI nên đợi hai tuần giữa liều SNRI cuối cùng và liều MAOI đầu tiên. Việc chuyển đổi thuốc chống trầm cảm và hội chứng serotonin được thảo luận riêng. (Xem “Chuyển thuốc chống trầm cảm ở người lớn” và “Hội chứng serotonin (độc tính serotonin)” .)

Các tương tác cụ thể của SNRI với các loại thuốc khác có thể được xác định bằng cách sử dụng công cụ tương tác thuốc (Lexi-Interact Online) có trong UpToDate. Bạn có thể truy cập công cụ này từ trang tìm kiếm trực tuyến UpToDate hoặc thông qua các chủ đề thông tin thuốc riêng lẻ trong phần Tương tác thuốc.

NGUYÊN TẮC CHUNG

Hướng dẫn đánh giá với bệnh nhân  —  Trước khi kê đơn thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI), bác sĩ lâm sàng nên thảo luận:

●Tương tác thuốc

●Phản ứng phụ

●Thời gian phản hồi

●Ngừng thuốc

 

Cần xem xét lại các tác dụng phụ thường gặp và nghiêm trọng ( bảng 2 ) và nhu cầu dùng thuốc theo chỉ định thay vì chỉ dùng thuốc khi cần thiết. Bệnh nhân cũng nên được thông báo rằng mặc dù một số phản ứng có thể xảy ra trong vòng hai tuần đầu điều trị, nhưng có thể phải mất nhiều tuần (ví dụ từ 8 đến 14) mới có phản ứng đầy đủ (mức độ nghiêm trọng của bệnh và bệnh lý đi kèm có thể ảnh hưởng đến tốc độ đáp ứng của bệnh nhân trầm cảm với thuốc. điều trị) [ 17 ].

Ngoài ra, các bác sĩ lâm sàng nên cảnh báo bệnh nhân không ngừng thuốc chống trầm cảm đột ngột, điều này có thể dẫn đến ớn lạnh, chóng mặt, khó chịu, mệt mỏi, đau dạ dày và đau cơ [ 18,19 ]. Hội chứng ngừng thuốc này đặc biệt phổ biến với venlafaxine và tương đối hiếm gặp với milnacipran . Thông tin bổ sung về hội chứng ngừng thuốc sẽ được thảo luận riêng. (Xem phần “Ngưng dùng thuốc chống trầm cảm ở người lớn”, phần ‘Triệu chứng ngừng thuốc’ .)

Xét nghiệm y tế, nồng độ trong huyết tương và theo dõi  –  Không yêu cầu xét nghiệm y tế cụ thể trước khi bắt đầu SNRI và nồng độ thuốc trong huyết thanh không được theo dõi thường xuyên vì chúng không được chứng minh là có tương quan với đáp ứng lâm sàng [ 20 ]. Tuy nhiên, nồng độ thuốc có thể đánh giá sự tuân thủ điều trị, liệu bệnh nhân không đáp ứng có phải là người chuyển hóa nhanh hay không và liệu bệnh nhân dung nạp kém có phải là người chuyển hóa chậm hay không.  

Ngoại trừ duloxetine , SNRI có thể làm tăng huyết áp. Vì vậy, cần đánh giá huyết áp trước khi bắt đầu SNRI và theo dõi trong quá trình điều trị. Nếu huyết áp tăng trước khi điều trị, nên bắt đầu hoặc điều chỉnh điều trị hạ huyết áp thích hợp trước khi bắt đầu SNRI hoặc nên sử dụng thuốc chống trầm cảm thay thế. Đối với những bệnh nhân dùng SNRI, huyết áp ban đầu được kiểm tra 1 đến 2 tuần một lần trong tháng điều trị đầu tiên, sau đó cứ 1 đến 2 tháng một lần trong 6 tháng điều trị tiếp theo. Sau đó, việc giám sát diễn ra từ ba đến sáu tháng một lần. Lịch trình này có thể được điều chỉnh tùy thuộc vào SNRI và liều lượng; ví dụ, venlafaxine ở liều thấp (ví dụ 75 mg mỗi ngày) sẽ có tác dụng tối thiểu đối với huyết áp.  

Liều lượng  -  Chúng tôi khuyên bạn nên bắt đầu SNRI với liều thấp để tránh tác dụng phụ và tăng dần liều đến liều thấp nhất để mang lại phản ứng lâm sàng mong muốn. Liều khởi đầu và khoảng liều mục tiêu của từng SNRI được liệt kê trong bảng ( bảng 3 ). Bệnh nhân trầm cảm có rối loạn lo âu kèm theo và bệnh nhân lớn tuổi có thể dung nạp thuốc tốt hơn bằng cách bắt đầu với một nửa liều khuyến nghị. Liều được điều chỉnh tùy theo đáp ứng của bệnh nhân, khả năng dung nạp và mức độ khẩn cấp lâm sàng.

Việc tìm ra liều thuốc chống trầm cảm hiệu quả đòi hỏi phải thử và sai. Sau khi bắt đầu dùng thuốc chống trầm cảm và điều chỉnh đến liều mục tiêu tối thiểu, cần theo dõi phản ứng trong vòng 2 đến 4 tuần tới. Đối với những bệnh nhân dung nạp thuốc nhưng không thấy cải thiện, chúng tôi sẽ tăng liều. Đối với những bệnh nhân cho thấy sự cải thiện liên tục, chúng tôi cho phép nhiều thời gian hơn. Nếu cải thiện ổn định thì chúng ta lại tăng liều. Quá trình dùng thử đầy đủ sẽ mất từ ​​​​6 đến 12 tuần. Thử nghiệm Các giải pháp thay thế điều trị theo trình tự để giảm trầm cảm, một trong những thử nghiệm có hệ thống lớn nhất ở Hoa Kỳ, phát hiện ra rằng 2/3 số bệnh nhân đã đáp ứng (cải thiện so với ban đầu ≥50%) đã làm như vậy trong sáu tuần đầu tiên, nhưng một nửa số bệnh nhân đã đáp ứng. những người đã thuyên giảm đã làm như vậy trong tuần từ 6 đến 12 [ 21 ]. Các thử nghiệm ngẫu nhiên với liều cố định kéo dài 8 tuần so sánh liều hiệu quả tối thiểu của SNRI với liều cao hơn được đưa ra khi bắt đầu điều trị không cho thấy rằng liều cao hơn có hiệu quả hơn [ 22-27 ]; tuy nhiên, ở những bệnh nhân thất bại trong thử nghiệm với liều hiệu quả tối thiểu, bằng chứng nhãn mở [ 28 ] và kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi cho thấy rằng sẽ có thêm nhiều bệnh nhân đáp ứng với liều cao hơn. Đối với những bệnh nhân không đáp ứng và không dung nạp thuốc, chúng tôi khuyên bạn nên chuyển sang loại thuốc chống trầm cảm khác. (Xem “Chuyển đổi thuốc chống trầm cảm ở người lớn” và “Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Điều trị trầm cảm kháng thuốc”, phần ‘Chuyển đổi thuốc chống trầm cảm’ .)

Những bệnh nhân có tiền sử trầm cảm tái phát và hồi phục sau một giai đoạn trầm cảm nặng thường nên được điều trị duy trì với liều đầy đủ để giải quyết thành công giai đoạn này, thay vì dùng liều thấp hơn. (Xem "Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Tiếp tục và điều trị duy trì", phần 'Liều lượng' .)

Cách dùng  -  Dùng SNRI cùng với thức ăn có thể làm giảm cảm giác buồn nôn, đây là tác dụng phụ phổ biến nhất [ 13 ].

Viên nén giải phóng kéo dài (có sẵn cho desvenlafaxine và venlafaxine ) và viên nang (venlafaxine và levomilnacipran ) được dùng để nuốt cả viên và không chia, nghiền nát hoặc nhai [ 29 ]. Tuy nhiên, viên nang giải phóng kéo dài venlafaxine có thể được mở ra và có thể rắc các viên này vào thức ăn (ví dụ như nước sốt táo), nên nuốt ngay mà không cần nhai.

Tác dụng phụ  -  Các tác dụng phụ thường gặp được báo cáo một cách tự nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng với SNRI bao gồm ( bảng 2 ):

●buồn nôn

●chóng mặt

●Chảy mồ hôi

 

Buồn nôn dường như giảm dần theo thời gian.

Các tác dụng phụ khác bao gồm:

●Huyết áp có thể tăng và điều này dường như có liên quan đến hiệu lực của tác dụng norepinephrine [ 30 ]. Tuy nhiên, tần suất bệnh nhân đáp ứng tiêu chí tăng huyết áp kéo dài là thấp. Điều trị tăng huyết áp và các mục tiêu để quản lý tối ưu sẽ được thảo luận riêng. (Xem phần “Tổng quan về tăng huyết áp ở người lớn” .)

 

●Nhức đầu thường được báo cáo trong các thử nghiệm thuốc chống trầm cảm nhưng cũng thường gặp ở bệnh nhân trầm cảm trước khi điều trị và ở bệnh nhân dùng giả dược.

 

●Rối loạn chức năng tình dục phổ biến ở mức độ vừa phải với SNRI, nhưng tỷ lệ suy giảm tình dục được báo cáo một cách tự phát thường thấp hơn so với khi được đánh giá thường xuyên.

 

●SNRI là chất ức chế tái hấp thu serotonin và có những rủi ro tiềm ẩn được mô tả đối với các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc, chẳng hạn như ngăn chặn các vị trí vận chuyển serotonin trên tiểu cầu và tế bào xương. Mặc dù số lượng báo cáo còn hạn chế nhưng SNRI có liên quan đến việc tăng nguy cơ chảy máu [ 31 ], tiêu xương [ 32 ] và hạ natri máu [ 33 ]. Mặc dù những rủi ro này có vẻ nhỏ nhưng chúng có thể trở thành mối lo ngại lớn hơn ở những bệnh nhân dễ bị tổn thương, ví dụ như những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu hoặc bệnh nhân bị loãng xương. Thông tin bổ sung về tác dụng phụ của SSRI sẽ được thảo luận riêng. (Xem "Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc: Dược lý, cách dùng và tác dụng phụ", phần 'Tác dụng phụ' .)

 

Tần suất tác dụng phụ cụ thể của từng loại thuốc được thảo luận dưới đây.

Mang thai  –  Việc điều trị cho phụ nữ mang thai bằng thuốc chống trầm cảm sẽ được thảo luận riêng. (Xem phần “Trầm cảm nặng đơn cực trước khi sinh: Điều trị” .)

Tự sát  —  Tác động tiềm tàng của SNRI đối với ý tưởng và hành vi tự sát ở người lớn sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Tác dụng của thuốc chống trầm cảm đến nguy cơ tự tử ở người lớn” .)

DESVENLAFAXINE  —  Liều khởi đầu của desvenlafaxine đối với bệnh trầm cảm nặng đơn cực là 50 mg một lần mỗi ngày ( bảng 3 ). Liều mục tiêu là 50 hoặc 100 mg/ngày . Đối với những bệnh nhân không đáp ứng với liều 50 mg/ngày sau 6 tuần, liều sẽ tăng lên 100 mg mỗi ngày một lần. Mặc dù liều desvenlafaxine lên tới 400 mg/ngày đã được nghiên cứu nhưng dữ liệu về hiệu quả ở liều cao còn hạn chế và các tác dụng phụ tăng theo liều. Trong các tình huống khẩn cấp về mặt lâm sàng (ví dụ như trong quá trình điều trị nội trú), việc tăng liều 50 mg mỗi ngày có thể xảy ra nhanh chóng cứ sau 7 ngày [ 22 ]. Đối với bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine <30 mL/phút) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối, liều khuyến cáo là 50 mg mỗi ngày [ 34 ]. Đối với bệnh nhân suy gan, liều được giới hạn ở mức 100 mg mỗi ngày.

Desvenlafaxine 50 mg mỗi ngày nhìn chung được dung nạp tốt ( bảng 2 ). Các tác dụng phụ xảy ra thường xuyên với desvenlafaxine ít nhất gấp đôi so với giả dược trong các thử nghiệm ngẫu nhiên (n>900 bệnh nhân bị trầm cảm nặng) bao gồm [ 34 ]:

●Buồn nôn – 22% bệnh nhân dùng desvenlafaxine

●Chóng mặt – 13 phần trăm

●Đổ mồ hôi – 10 phần trăm

●Táo bón – 9 phần trăm

●Chán ăn – 5 phần trăm

 

Ngoài ra, mức giảm cân trung bình trong 8 tuần với desvenlafaxine 50 mg mỗi ngày là khoảng 0,4 kg và với desvenlafaxine 100 mg mỗi ngày là khoảng 0,4 đến 0,9 kg [ 22,23,35 ].

Mặc dù huyết áp tăng đáng kể về mặt lâm sàng là không thường xuyên với desvenlafaxine , tuy nhiên, bệnh nhân nên được kiểm tra ban đầu và thường xuyên sau đó (ví dụ, hai đến sáu tháng một lần). Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên:

●Desvenlafaxine 50 mg mỗi ngày (n = 149 bệnh nhân bị trầm cảm nặng đơn cực) gây ra sự gia tăng trung bình huyết áp tâm thu khi nằm ngửa là 2 mmHg và huyết áp tâm trương là 1 mmHg [ 22 ]. Desvenlafaxine 100 mg mỗi ngày (n = 109, 145 và 110 bệnh nhân trầm cảm nặng đơn cực) làm tăng trung bình huyết áp tâm thu khi nằm ngửa từ 2 đến 4 mmHg và huyết áp tâm trương từ 1 đến 2 mmHg [ 22,23,35 ].

 

●Một thử nghiệm cho thấy trong số những bệnh nhân dùng desvenlafaxine 50 mg mỗi ngày (n = 149), 100 mg mỗi ngày (n = 145) hoặc giả dược, huyết áp tăng đáng kể về mặt lâm sàng xảy ra ở một bệnh nhân (<1%) trong mỗi nhóm, và không có bệnh nhân nào duy trì được mức tăng quan trọng về mặt lâm sàng [ 22 ]. Thử nghiệm thứ hai cho thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng desvenlafaxine 100 mg mỗi ngày (n = 109), không có bệnh nhân nào bị tăng huyết áp đáng kể về mặt lâm sàng [ 23 ].

 

Desvenlafaxine có thể ít gây rối loạn chức năng tình dục hơn các thuốc tác động lên hệ serotonin khác. Trong một phân tích tổng hợp của ba thử nghiệm ngẫu nhiên (n>1500 bệnh nhân bị trầm cảm nặng đơn cực, được điều trị trong 8 tuần), tỷ lệ chung về suy giảm tình dục khi dùng desvenlafaxine 50 mg mỗi ngày, desvenlafaxine 100 mg mỗi ngày hoặc giả dược là tương đương nhau (54, 47 và 49 phần trăm) [ 36 ]. Tuy nhiên, người ta đã quan sát thấy những ảnh hưởng nhỏ đến ham muốn tình dục và khả năng cương cứng/bôi trơn dễ dàng .

Tỷ lệ tác dụng phụ không dung nạp được thứ phát sau desvenlafaxine dường như tương quan với liều lượng [ 22,23,34 ]. Một phân tích tổng hợp của chín thử nghiệm ngẫu nhiên (1834 bệnh nhân bị trầm cảm nặng đơn cực) cho thấy việc ngừng điều trị do tác dụng phụ xảy ra như sau [ 24 ]:

●Giả dược – 3 phần trăm bệnh nhân

●Desvenlafaxine 50 mg mỗi ngày – 4 phần trăm

●Desvenlafaxine 100 mg mỗi ngày – 8 phần trăm

●Desvenlafaxine 200 mg mỗi ngày – 14 phần trăm

●Desvenlafaxine 400 mg mỗi ngày – 18 phần trăm

 

Buồn nôn là lý do phổ biến nhất khiến phải ngừng dùng desvenlafaxine và xảy ra thường xuyên nhất trong tuần đầu điều trị [ 22,23 ].

Việc ngừng đột ngột desvenlafaxine 50 mg/ngày và 100 mg/ngày có thể gây ra các triệu chứng [ 34,37 ]. Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên cấp tính kéo dài 8 tuần ở bệnh nhân trầm cảm đơn cực cho thấy sau khi ngừng thuốc nghiên cứu đột ngột, ít nhất một triệu chứng ngừng thuốc sau khi điều trị bằng desvenlafaxine 50 mg/ngày, 100 mg/ngày hoặc giả dược đã xảy ra ở 47, 43 và 27 phần trăm [ 37 ]. Đối với những bệnh nhân quyết định ngừng thuốc, chúng tôi khuyên bạn nên giảm liều thuốc trong vòng hai đến bốn tuần để giảm nguy cơ xuất hiện các triệu chứng cai thuốc (chẳng hạn như chóng mặt, buồn nôn, nhức đầu, khó chịu, mất ngủ và tiêu chảy) [ 9,37 ]. Hội chứng ngừng thuốc được thảo luận riêng. (Xem phần “Ngưng dùng thuốc chống trầm cảm ở người lớn”, phần ‘Triệu chứng ngừng thuốc’ .)

DULOXETINE  —  Duloxetine thường tránh sử dụng ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine <30 mL/phút), bệnh thận giai đoạn cuối hoặc suy gan và nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp góc đóng hoặc bệnh gan mãn tính hoặc lạm dụng rượu. [ 38,39 ].

Đối với những bệnh nhân bị trầm cảm nặng, chúng tôi thường bắt đầu dùng duloxetine với liều 30 mg mỗi ngày để giảm thiểu tác dụng phụ và thường tăng liều lên 60 mg mỗi ngày sau một tuần. Tuy nhiên, sẽ hợp lý khi bắt đầu ở mức 60 mg một lần mỗi ngày hoặc với 30 mg hai lần mỗi ngày [ 39 ]. Những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc có thể chuyển trực tiếp sang duloxetine 60 mg/ngày mà không cần giảm liều chéo [ 40 ].

Đối với những bệnh nhân không đáp ứng với liều 60 mg mỗi ngày sau 4 tuần, có thể tăng liều thêm 30 mg mỗi tuần sau mỗi 1 đến 4 tuần, đến mức tối đa là 120 mg mỗi ngày (dùng một lần mỗi ngày hoặc dùng dưới dạng 60 mg hai lần mỗi ngày). Tuy nhiên, một nghiên cứu đã tuyển chọn những bệnh nhân không thuyên giảm sau sáu tuần điều trị ban đầu bằng duloxetine 60 mg mỗi ngày và chỉ định ngẫu nhiên họ tiếp tục dùng 60 mg mỗi ngày trong 8 tuần nữa hoặc tăng liều lên 120 mg trong 8 tuần [ 41 ]. Tỷ lệ thuyên giảm gần như giống nhau (khoảng 30%).  

Duloxetine có thể gây ra một số tác dụng phụ ( bảng 2 ). Ví dụ, một phân tích tổng hợp đã xem xét các tác dụng phụ trong 8 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh duloxetine (40 đến 120 mg mỗi ngày) với giả dược trong 8 hoặc 9 tuần ở những bệnh nhân bị trầm cảm nặng đơn cực (n>1900) [ 42 ]. Tỷ lệ ngừng điều trị do tác dụng phụ ở những bệnh nhân dùng duloxetine cao hơn so với giả dược (10 so với 4%). Các tác dụng phụ xảy ra thường xuyên hơn với duloxetine so với giả dược bao gồm:

●Buồn nôn – 20% bệnh nhân dùng duloxetine

●Khô miệng – 15 phần trăm

●Táo bón – 11 phần trăm

●Mất ngủ – 10 phần trăm

●Chóng mặt – 9 phần trăm

●Mệt mỏi – 8 phần trăm

●Tiêu chảy – 8 phần trăm

●Buồn ngủ – 7 phần trăm

●Đổ mồ hôi – 6 phần trăm

●Chán ăn – 6 phần trăm

 

Sự thay đổi cân nặng đáng kể về mặt lâm sàng cũng xảy ra với duloxetine . Giảm cân khi dùng duloxetine (n >1100 bệnh nhân) trong thời gian điều trị kéo dài 8 đến 9 tuần là 0,5 kg [ 42 ]. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu kéo dài tới 34 tuần, tăng cân ≥7% trọng lượng cơ bản khi dùng duloxetine 80 mg mỗi ngày (n = 186 bệnh nhân) xảy ra ở 9% bệnh nhân, với duloxetine 120 mg mỗi ngày (n = 195) ở 13 bệnh nhân. phần trăm và với giả dược (n = 192) là 3 phần trăm.

Duloxetine cũng có thể gây rối loạn chức năng tình dục. Trong số những bệnh nhân (khoảng 350) không có rối loạn chức năng tình dục lúc ban đầu, suy giảm tình dục ở nhóm dùng duloxetine lớn hơn so với giả dược (46 so với 29% bệnh nhân) [ 42 ]. Ngoài ra, một phân tích tổng hợp mạng lưới các thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh gián tiếp các loại thuốc khác nhau thông qua tác dụng tương đối của chúng với một thuốc so sánh thông thường (thường là giả dược) và phát hiện ra rằng rối loạn chức năng tình dục ở duloxetine lớn hơn so với nefazodone [ 43 ].  

Ngược lại, sự thay đổi huyết áp khi dùng duloxetine (n >1100 bệnh nhân) là không đáng kể; mức tăng trung bình của huyết áp tâm thu và tâm trương khi nằm ngửa đều <1 mmHg [ 42 ]. Ngoài ra, tỷ lệ tăng huyết áp tâm thu hoặc tâm trương có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân điều trị bằng duloxetine hoặc giả dược (n >700) là tương tự nhau.

Tác dụng phụ cũng được nghiên cứu trong một phân tích tổng hợp trên gần 24.000 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng duloxetine để điều trị trầm cảm nặng đơn cực, rối loạn đường tiết niệu dưới, đau thần kinh ngoại biên do tiểu đường hoặc rối loạn lo âu tổng quát [ 44 ]. Việc ngừng điều trị do tác dụng phụ xảy ra ở 20% bệnh nhân.

Đối với những bệnh nhân ngừng sử dụng duloxetine , chúng tôi khuyên bạn nên giảm liều trong vòng hai đến bốn tuần để giảm các tác dụng phụ khẩn cấp khi ngừng thuốc [ 9,45 ]. Một phân tích tổng hợp xem xét các triệu chứng ngừng thuốc sau khi ngừng điều trị đột ngột trong sáu thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh duloxetine (40 đến 120 mg mỗi ngày) với giả dược trong 8 hoặc 9 tuần ở 870 bệnh nhân bị trầm cảm nặng đơn cực [ 45 ]. Các triệu chứng ngừng thuốc xảy ra ở nhiều bệnh nhân dùng duloxetine hơn so với giả dược (44 so với 23%). Các triệu chứng xảy ra thường xuyên hơn với duloxetine so với giả dược bao gồm chóng mặt, buồn nôn và nhức đầu. Thông tin bổ sung về các triệu chứng ngừng thuốc sẽ được thảo luận riêng. (Xem phần “Ngưng dùng thuốc chống trầm cảm ở người lớn”, phần ‘Triệu chứng ngừng thuốc’ .)

LEVOMILNACIPRAN  –  Levomilnacipran không được khuyến cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối và nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp góc đóng, hoặc tăng huyết áp hoặc các tình trạng tim mạch sẽ trầm trọng hơn khi tăng huyết áp [ 46 ]. Thuốc có tác dụng phụ thuộc vào liều lượng đối với tình trạng bí tiểu, điều này có thể xảy ra nhiều hơn ở những bệnh nhân có tiền sử rối loạn tắc nghẽn đường tiểu.

Levomilnacipran được bào chế dưới dạng phóng thích kéo dài và được dùng một lần mỗi ngày [ 7 ]. Thuốc được bắt đầu ở mức 20 mg mỗi ngày và sau đó tăng lên trong vòng vài (ví dụ hai) ngày lên 40 mg mỗi ngày. Liều được tăng thêm, tăng thêm 20 mg mỗi hai đến bốn tuần, dựa trên đáp ứng và khả năng dung nạp. Liều mục tiêu là 40 đến 80 mg mỗi ngày; tuy nhiên, liều lên tới 120 mg mỗi ngày đã được sử dụng. Đối với bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 30 đến 39 mL/phút), liều tối đa được đề xuất là 80 mg mỗi ngày và đối với bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 đến 29 mL/phút), liều tối đa được đề xuất là 40 mg mỗi ngày. Thuốc không được sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối.    

Levomilnacipran có thể gây ra một số tác dụng phụ ( bảng 2 ). Ví dụ, một phân tích tổng hợp đã xem xét các tác dụng phụ trong năm thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh levomilnacipran (40 đến 120 mg mỗi ngày) với giả dược trong 8 hoặc 10 tuần ở bệnh trầm cảm nặng đơn cực (gần 2600 bệnh nhân) [ 7 ]. Việc ngừng điều trị do tác dụng phụ ở những bệnh nhân dùng levomilnacipran cao gấp ba lần so với giả dược (9 so với 3%). Tác dụng phụ duy nhất dẫn đến việc ngừng sử dụng levomilnacipran ở 1% bệnh nhân trở lên là buồn nôn (1,5% đối với levomilnacipran so với 0,4% đối với giả dược) [ 7 ]. Tỷ lệ tác dụng phụ thường gặp nhất với levomilnacipran và giả dược như sau [ 7 ]:

●Buồn nôn – 17 và 6 phần trăm

●Nhức đầu – 17 và 13 phần trăm

●Khô miệng – 10 và 7 phần trăm

●Tăng tiết mồ hôi – 9 và 2 phần trăm

●Táo bón – 9 và 3 phần trăm

●Chóng mặt – 8 và 5 phần trăm

●Nhịp tim tăng lên – 6 và 1 phần trăm

●Rối loạn cương dương – 6 và 1 phần trăm

 

Tỷ lệ buồn nôn có thể giảm nếu dùng sau bữa ăn.

Rối loạn cương dương và bí tiểu phụ thuộc vào liều dùng. Với liều 40 mg, 80 mg và 120 mg mỗi ngày, tỷ lệ mắc chứng rối loạn cương dương là 6, 8 và 10% và bí tiểu là 4, 5 và 6% [ 7 ].

Tác dụng tim mạch của levomilnacipran như sau:

●Nhịp tim – Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, levomilnacipran làm tăng nhịp tim lên 7,4 nhịp mỗi phút, trong khi giả dược làm giảm nhịp tim 0,3 nhịp mỗi phút [ 7 ]. Một nghiên cứu mở rộng nhãn mở kéo dài 48 tuần cho thấy rằng nhịp tim tăng do levomilnacipran vẫn tồn tại theo thời gian [ 47 ].

 

●Huyết áp - Các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy levomilnacipran (n >1500 bệnh nhân) làm tăng huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình 3,0 và 3,2 mmHg, trong khi giả dược (n >1000) làm giảm huyết áp tâm thu 0,4 mmHg và không làm thay đổi huyết áp tâm trương [ 7 ]. Trong số những bệnh nhân dùng levomilnacipran hoặc giả dược, huyết áp tăng kéo dài và có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở 1,8 và 1,2%. Mặc dù mức tăng huyết áp trung bình khi dùng levomilnacipran không lớn nhưng việc theo dõi huyết áp sớm trong điều trị sẽ giúp phát hiện mức tăng huyết áp lớn hơn mức trung bình. Một nghiên cứu mở rộng nhãn mở cho thấy rằng tình trạng tăng huyết áp vẫn tồn tại theo thời gian [ 47 ].

 

●Khoảng QTc – Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên nghiên cứu tác dụng trên tim mạch, levomilnacipran ở liều thông thường và ở mức 300 mg mỗi ngày (gấp 2,5 lần liều khuyến cáo tối đa) không kéo dài khoảng QTc (sử dụng hiệu chỉnh Fridericia) [ 7 ].

 

Levomilnacipran dường như không có trọng lượng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược kéo dài 8 tuần và trong một nghiên cứu mở rộng nhãn mở kéo dài 48 tuần [ 7,47,48 ].

Khi đánh giá sự cân bằng giữa hiệu quả và tác dụng phụ của một phương pháp điều trị, người ta có thể xem xét khả năng được điều trị giúp ích hoặc bị tổn hại so với phương pháp điều trị thứ hai (ví dụ: giả dược). Một phân tích tổng hợp của năm thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy bệnh nhân được điều trị bằng levomilnacipran có khả năng đáp ứng cao gấp hai lần (giảm các triệu chứng ban đầu ≥50%) so với việc ngừng thuốc vì tác dụng phụ (số cần gây hại/số cần điều trị = 2 ) [ 48 ].

Đối với những bệnh nhân ngừng sử dụng levomilnacipran , chúng tôi khuyên bạn nên giảm liều trong vòng một đến hai tuần trước khi ngừng thuốc. Các thử nghiệm ngẫu nhiên sử dụng phương pháp này cho thấy tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng ngừng thuốc ở những bệnh nhân ngừng dùng levomilnacipran hoặc giả dược là tương đương nhau (khoảng 8 đến 10% bệnh nhân) [ 26,27,49,50 ].  

MILNACIPRAN  –  Milnacipran thường tránh sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối và nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp góc đóng và những bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính hoặc lạm dụng rượu do có báo cáo về tình trạng tăng men gan và tổn thương gan [ 9,38, 51 ].

Milnacipran không được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận để sử dụng trong bệnh trầm cảm; tuy nhiên, các thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh rằng milnacipran 50 mg hai lần/ngày và 100 mg hai lần/ngày đều vượt trội so với giả dược [ 52 ], và các thử nghiệm khác cho thấy hiệu quả của milnacipran và các thuốc chống trầm cảm khác là tương đương [ 53 ]. Liều khởi đầu ban đầu của milnacipran đối với bệnh trầm cảm nặng là 12,5 mg một lần mỗi ngày, được điều chỉnh lên đến 12,5 mg hai lần mỗi ngày vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của điều trị [ 13 ]. Trong trường hợp không có tác dụng phụ đáng kể, liều được tăng lên 50 mg hai lần mỗi ngày vào ngày điều trị thứ 7. Đối với những bệnh nhân không đáp ứng sau 2-4 tuần và đang dung nạp thuốc, có thể tăng liều lên tới 100 mg, 2 lần/ngày. Sau khi đạt được nồng độ trong huyết thanh ở trạng thái ổn định (trong khoảng hai đến ba ngày), một số bác sĩ lâm sàng dùng thuốc một lần mỗi ngày [ 54 ]. Đối với bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút), nên giới hạn liều ở mức 50 mg, 2 lần/ngày.

Milnacipran có thể gây ra một số tác dụng phụ ( bảng 2 ). Một phân tích tổng hợp trên những bệnh nhân bị trầm cảm nặng dùng milnacipran 50 mg hai lần mỗi ngày trong các thử nghiệm ngẫu nhiên (n = 1871) cho thấy tỷ lệ tác dụng phụ sau đây [ 55 ]:

●Buồn nôn – 11% bệnh nhân dùng milnacipran

●Nhức đầu – 8 phần trăm

●Khô miệng – 8 phần trăm

●Đau bụng – 7 phần trăm

●Táo bón – 7 phần trăm

●Mất ngủ – 6 phần trăm

●Chóng mặt/chóng mặt – 5 phần trăm

 

Một nghiên cứu trên hơn 4000 bệnh nhân trầm cảm cho thấy khả năng dung nạp milnacipran ở mức 50 mg hai lần mỗi ngày tốt hơn so với 100 mg hai lần mỗi ngày [ 56 ]. Trong số những bệnh nhân được theo dõi tới 12 tháng, hầu hết các tác dụng phụ xuất hiện trong vòng 3 tháng đầu.

Huyết áp có thể tăng ở những bệnh nhân được điều trị bằng milnacipran và do đó cần được kiểm tra lúc ban đầu và thường xuyên sau đó (ví dụ, cứ sau 2 đến 6 tháng) [ 9 ]. Mặc dù dữ liệu từ các bệnh nhân trầm cảm (n >1800) được điều trị bằng milnacipran 50 mg hai lần mỗi ngày cho thấy mức tăng huyết áp trung bình là dưới 1 mmHg [ 56 ], các thử nghiệm gần đây hơn (n >4000 bệnh nhân bị đau cơ xơ hóa được chỉ định ngẫu nhiên vào milnacipran hoặc giả dược). ) cho thấy milnacipran làm tăng cả huyết áp tâm thu và tâm trương thêm 3 mmHg [ 13 ]. Trong số những bệnh nhân đau cơ xơ hóa có tăng huyết áp cơ bản, mức tăng huyết áp tâm thu trung bình ở nhóm dùng milnacipran cao hơn 15 mmHg so với giả dược.  

Việc ngừng đột ngột milnacipran 50 mg hai lần mỗi ngày sau 6 tuần điều trị trầm cảm nặng (n = 46) có liên quan đến ít nhất một triệu chứng ngừng thuốc (ví dụ như lo lắng) ở 13%; sau 24 tuần điều trị (n = 20), 30% [ 57 ]. Chúng tôi đề nghị giảm liều thuốc trong vòng một đến hai tuần [ 13 ].

VENLAFAXINE  —  Venlafaxine nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp góc đóng và những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu (ví dụ, đang dùng thuốc chống đông máu) [ 58 ].

Mặc dù đã có sẵn dạng bào chế giải phóng ngay lập tức của venlafaxine , nhưng dạng bào chế giải phóng kéo dài dùng một lần mỗi ngày thường được sử dụng vì dễ sử dụng và giảm buồn nôn. Nồng độ trong huyết tương của hai công thức dường như tương đương nhau ở liều tương đương. Ví dụ, 37,5 mg hai lần mỗi ngày của công thức giải phóng ngay lập tức sẽ có nồng độ trong huyết tương xấp xỉ bằng 75 mg mỗi ngày của công thức giải phóng kéo dài [ 59 ].

Đối với những bệnh nhân bị trầm cảm nặng, chúng tôi thường bắt đầu dùng venlafaxine phóng thích kéo dài với liều duy nhất vào buổi sáng là 37,5 mg. Nếu điều này được dung nạp tốt, liều sẽ tăng trong vòng 4 đến 7 ngày lên 75 mg mỗi ngày một lần. Đối với những bệnh nhân không đáp ứng sau 2 đến 4 tuần, liều tăng dần 75 mg mỗi ngày cứ sau 2 đến 4 tuần, đến mức tối đa được khuyến nghị là 225 mg mỗi ngày một lần. Việc chuẩn độ liều có thể được tăng tốc, với mức tăng xảy ra nhanh chóng cứ sau bốn ngày nếu cần và dung nạp. Mặc dù liều khuyến cáo tối đa của venlafaxine phóng thích tức thời là 375 mg/ngày, nhưng kinh nghiệm sử dụng venlafaxine phóng thích kéo dài ở liều trên 225 mg/ngày còn hạn chế. Đối với bệnh nhân suy gan, suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối, liều được tăng thêm 37,5 mg mỗi ngày, tối đa là 112,5 đến 150 mg mỗi ngày một lần.

Dạng giải phóng ngay lập tức của venlafaxine thường bắt đầu ở mức 37,5 mg hai lần mỗi ngày. Đối với những bệnh nhân không đáp ứng sau 2 đến 4 tuần, liều tăng thêm 37,5 mg, 2 lần mỗi ngày trong mỗi 2 đến 4 tuần, đến mức tối đa được khuyến nghị là 375 mg mỗi ngày, chia làm 2 đến 3 lần. Trong các tình huống khẩn cấp về mặt lâm sàng, liều có thể tăng lên theo mức tăng 37,5 mg, hai lần mỗi ngày, cứ bốn ngày một lần. Đối với bệnh nhân suy gan, suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối, liều khởi đầu là 37,5 mg mỗi ngày một lần và tăng liều theo từng bước 37,5 mg mỗi ngày, đến tối đa 187,5 mg mỗi ngày, được dùng trong chia hai liều.

Tính đa hình của enzym cytochrome P450 CYP2D6 ở gan, giúp chuyển venlafaxine thành chất chuyển hóa có hoạt tính desvenlafaxine , có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của venlafaxine. Một phân tích tổng hợp của bốn thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh hiệu quả của venlafaxine ở 464 bệnh nhân trầm cảm nặng đơn cực, tất cả đều dùng thuốc và được phân loại là người chuyển hóa mạnh hoặc kém dựa trên tỷ lệ nồng độ trong huyết tương của desvenlafaxine so với venlafaxine [ 60 ]. Sự thuyên giảm cao hơn ở những bệnh nhân chuyển hóa nhiều so với những người chuyển hóa kém (56 so với 37 phần trăm); liều venlafaxine và khả năng dung nạp ở hai nhóm là tương đương nhau. Một lời giải thích khả dĩ cho tác dụng phản trực giác này là do những người chuyển hóa mạnh sẽ chuyển đổi venlafaxine thành desvenlafaxine nhiều hơn và desvenlafaxine có thể có tác dụng chống trầm cảm lớn hơn. Tuy nhiên, người ta không biết liệu hiệu quả của venlafaxine có bị giảm đi khi dùng thuốc ức chế CYP2D6 hay không. Desvenlafaxine và tương tác thuốc-thuốc liên quan đến thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine sẽ được thảo luận ở phần khác trong chủ đề này. (Xem 'Desvenlafaxine' ở trên và 'Tương tác thuốc-thuốc' ở trên.)

Venlafaxine có thể gây ra một số tác dụng phụ ( bảng 2 ), được xem xét trong phân tích tổng hợp của 8 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh venlafaxine với giả dược trong 6 hoặc 8 tuần ở 1348 bệnh nhân bị trầm cảm nặng đơn cực [ 61 ]. (Venlafaxine được dùng dưới dạng dạng phóng thích kéo dài 75 đến 225 mg mỗi ngày hoặc dạng dạng phóng thích ngay lập tức 75 đến 375 mg mỗi ngày.) Việc ngừng thuốc do tác dụng phụ xảy ra ở nhiều bệnh nhân dùng venlafaxine hơn so với giả dược (9% so với 2%). Tần suất tác dụng phụ cụ thể ở bệnh nhân điều trị bằng venlafaxine so với giả dược như sau:

●Buồn nôn – 24 so với 16 phần trăm

●Chóng mặt – 13 so với 9 phần trăm

●Khô miệng – 12 so với 10 phần trăm

●Mất ngủ – 11 so với 11 phần trăm

●Đổ mồ hôi – 10 so với 5 phần trăm

●Táo bón – 9 so với 9 phần trăm

 

Venlafaxine có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trên nhưng nguy cơ tuyệt đối rất nhỏ. Một nghiên cứu bệnh chứng lồng nhau cho thấy việc sử dụng venlafaxine cao hơn gần ba lần ở 1321 bệnh nhân bị xuất huyết đường tiêu hóa trên, so với 10.000 bệnh nhân đối chứng không bị chảy máu (tỷ lệ chênh 2,9, KTC 95% 1,5-5,6); việc sử dụng venlafaxine xảy ra trong 1,1% trường hợp [ 62 ]. Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời các thuốc chống viêm không steroid, đặc biệt ở những bệnh nhân không sử dụng thuốc ức chế axit.  

Một tác dụng phụ khác có thể xảy ra với venlafaxine là tăng huyết áp, đặc biệt ở liều cao hơn. Vì vậy, nên kiểm tra huyết áp lúc ban đầu và theo dõi thường xuyên (ví dụ, hai đến sáu tháng một lần) ở những bệnh nhân dùng venlafaxine với liều cao (ví dụ: > 300 mg mỗi ngày). Trong một phân tích tổng hợp gồm 27 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh venlafaxine với giả dược trong 6 tuần ở 3424 bệnh nhân bị trầm cảm nặng, mức tăng huyết áp tâm trương khi nằm ngửa trung bình khi dùng venlafaxine là 1 mmHg, có ý nghĩa thống kê nhưng nhỏ về mặt lâm sàng so với giả dược [ 30 ]. Tuy nhiên, tỷ lệ huyết áp tâm trương khi nằm ngửa ≥90 mmHg (huyết áp tăng) cao hơn ở những bệnh nhân dùng venlafaxine so với giả dược (11 so với 6%). Ngoài ra, huyết áp tăng xảy ra ở nhiều bệnh nhân dùng venlafaxine với liều >300 mg mỗi ngày hơn so với giả dược (9 và 2%); ngược lại, tần suất tăng huyết áp tương đương với venlafaxine 300 mg mỗi ngày và giả dược (3 và 2% bệnh nhân).

Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên và nghiên cứu quan sát kéo dài 4 đến 12 tuần cho thấy điều trị ngắn hạn bằng venlafaxine có thể làm giảm cân 0,5 kg [ 63 ]. Tuy nhiên, một nghiên cứu hồi cứu trên 49 bệnh nhân được điều trị trong thời gian trung bình 18 tháng cho thấy mức tăng cân trung bình là 7 kg [ 64 ].

Ngoài ra, một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên và nghiên cứu quan sát cho thấy venlafaxine làm suy giảm chức năng tình dục (với tốc độ tương đương với các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc [SSRI]) [ 65 ].

Quá liều venlafaxine có thể dẫn đến tăng huyết áp, hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim, co giật, hội chứng serotonin và tử vong [ 54,66 ]. Các nghiên cứu về độc tính liên quan đến venlafaxine đã phát hiện ra rằng:

●Trong số 51 bệnh nhân cố tình dùng quá liều venlafaxine (lượng trung bình khoảng 1100 mg), hội chứng serotonin xảy ra ở 29% và co giật ở 14% [ 67 ].

 

●Trong số 235 bệnh nhân dùng quá liều venlafaxine (liều trung bình 1500 mg), nhịp tim nhanh xảy ra ở 40%, tăng huyết áp 28%, điều chỉnh QT >450 mili giây ở 10% và rối loạn nhịp tim ở 1% [ 68 ].

 

Venlafaxine có thể gây tử vong nhiều hơn khi dùng quá liều so với SSRI. Hai nghiên cứu quan sát cho thấy số ca tử vong do dùng quá liều venlafaxine trên một triệu đơn thuốc từ năm 1993 đến năm 1999 [ 69 ] và từ năm 1998 đến năm 2000 [ 70 ] cao hơn so với SSRI. Ngoài ra, một nghiên cứu quan sát thứ ba cho thấy venlafaxine gây tử vong khi dùng quá liều nhiều hơn SSRI, dựa trên số ca tử vong trên 100.000 đơn thuốc từ năm 2000 đến năm 2006, cũng như tỷ lệ giữa số ca tử vong với số ca dùng quá liều không gây tử vong [ 71 ]. Tuy nhiên, những bệnh nhân có nguy cơ tự tử có thể có nhiều khả năng nhận được venlafaxine hơn SSRI [ 54,72 ].  

Đối với những bệnh nhân ngừng dùng venlafaxine , chúng tôi đề nghị giảm liều từ 37,5 đến 75 mg mỗi ngày mỗi tuần để giảm tỷ lệ các tác dụng phụ khẩn cấp khi ngừng thuốc [ 9 ]. Do thời gian bán hủy tương đối ngắn của venlafaxine nên việc ngừng sử dụng venlafaxine có thể gây ra các triệu chứng. Một đánh giá cho thấy việc ngừng thuốc đột ngột có thể dẫn đến các triệu chứng cai thuốc, chẳng hạn như lo lắng, chóng mặt, nhức đầu, mất ngủ, buồn nôn và suy nhược [ 73 ]. Ngoài ra, một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ kéo dài 8 tuần so sánh venlafaxine với giả dược cho thấy sau khi giảm liều thuốc nghiên cứu và ngừng thuốc, các triệu chứng ngừng thuốc xảy ra ở nhiều bệnh nhân điều trị bằng venlafaxine hơn so với giả dược (7 trong 9 so với 2 trong 9 bệnh nhân [78 so với 22 phần trăm]) [ 74 ]. Thông tin bổ sung về các triệu chứng ngừng thuốc sẽ được thảo luận riêng. (Xem phần “Ngưng dùng thuốc chống trầm cảm ở người lớn”, phần ‘Triệu chứng ngừng thuốc’ .)

THÔNG TIN DÀNH CHO BỆNH NHÂN  -  UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, “Cơ bản” và “Ngoài cơ bản”. Các phần giáo dục bệnh nhân Cơ bản được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, dành cho trình độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có về một tình trạng nhất định. Những bài viết này phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có cái nhìn tổng quát và thích những tài liệu ngắn gọn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài viết này được viết ở cấp độ đọc từ lớp 10 đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và cảm thấy thoải mái với một số thuật ngữ y khoa.

Dưới đây là các bài viết giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail những chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài viết giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm trên “thông tin bệnh nhân” và (các) từ khóa quan tâm.)

●Các chủ đề cơ bản (xem "Giáo dục bệnh nhân: Giảm chi phí thuốc (Những điều cơ bản)" )

 

●Ngoài các chủ đề Cơ bản (xem "Giáo dục bệnh nhân: Các lựa chọn điều trị trầm cảm cho người lớn (Ngoài những điều cơ bản)" và "Giáo dục bệnh nhân: Trầm cảm ở người lớn (Ngoài những điều cơ bản)" và "Giáo dục bệnh nhân: Giảm chi phí thuốc men (Ngoài những điều cơ bản) " )

 

Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia cũng có tài liệu giáo dục giải thích các triệu chứng, nguyên nhân và cách điều trị trầm cảm trong một cuốn sách nhỏ có tựa đề "Trầm cảm", có sẵn trực tuyến tại trang web http://www.nimh.nih.gov/health/publications /depression/index.shtml hoặc bằng cách gọi đến số điện thoại miễn phí 866-615-6464. Trang web này cũng cung cấp các tài liệu tham khảo, tóm tắt kết quả nghiên cứu bằng ngôn ngữ dành cho công chúng và thông tin về các thử nghiệm lâm sàng hiện đang tuyển dụng bệnh nhân.

Liên minh hỗ trợ trầm cảm và lưỡng cực ( http://www.dbsalliance.org  hoặc 800-826-3632) là một tổ chức quốc gia có nhiệm vụ giáo dục các thành viên về trầm cảm và cách đối phó với nó. Các chức năng khác bao gồm nâng cao nhận thức của cộng đồng về căn bệnh này và vận động thực hiện nhiều nghiên cứu và dịch vụ hơn. Tổ chức này được quản lý và duy trì bởi bệnh nhân và thành viên gia đình và có các chi nhánh địa phương.

Liên minh Quốc gia về Bệnh Tâm thần ( http://www.nami.org  hoặc 800-950-6264) là một tổ chức có cấu trúc tương tự nhằm cung cấp giáo dục, hỗ trợ và vận động cho các bệnh nhân mắc bất kỳ bệnh tâm thần nào. Trầm cảm là một trong những ưu tiên của họ.

BẢN TÓM TẮT

●Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) bao gồm desvenlafaxine , duloxetine , levomilnacipran , milnacipran và venlafaxine . (Xem phần 'Giới thiệu' ở trên.)

 

●SNRI dường như điều trị chứng trầm cảm bằng cách ban đầu ngăn chặn các protein vận chuyển serotonin và norepinephrine tiền synap. Điều này ức chế sự tái hấp thu của các chất dẫn truyền thần kinh này và dẫn đến tăng kích thích các thụ thể sau khớp thần kinh. (Xem 'Dược lực học' ở trên.)

 

●Các thông số dược động học của SNRI khác nhau ( bảng 1 ). Duloxetine ức chế vừa phải enzyme gan CYP2D6. (Xem 'Dược động học' ở trên.)

 

●Trước khi kê đơn SNRI, bác sĩ lâm sàng nên thảo luận về tương tác thuốc, tác dụng phụ ( bảng 2 ), thời gian đáp ứng và ngừng thuốc. (Xem 'Hướng dẫn đánh giá với bệnh nhân' ở trên.)

 

●Không cần xét nghiệm y tế cụ thể trước khi bắt đầu SNRI, mặc dù việc đánh giá huyết áp cơ bản được khuyến khích đối với một số SNRI. Nồng độ thuốc trong huyết thanh không được thực hiện thường xuyên. (Xem 'Xét nghiệm y tế, nồng độ trong huyết tương và theo dõi' ở trên.)

 

●Chúng tôi khuyên bạn nên bắt đầu SNRI ở liều thấp để đánh giá khả năng dung nạp và trong vòng một tuần, tiến tới liều tối thiểu có hiệu quả. Sau đó, có thể tăng liều ở những bệnh nhân dung nạp thuốc không đáp ứng. Liều khởi đầu và khoảng liều mục tiêu của từng SNRI được liệt kê trong bảng ( bảng 3 ). (Xem 'Liều lượng' ở trên.)

 

●Dùng SNRI cùng với thức ăn có thể làm giảm buồn nôn, đây là tác dụng phụ thường gặp nhất. (Xem 'Quản trị' ở trên.)

 

●SNRI có thể gây ra tác dụng phụ; buồn nôn là phổ biến nhất. Các tác dụng phụ khác bao gồm táo bón, chóng mặt, khô miệng và đổ mồ hôi. Ngoại trừ duloxetine , SNRI có thể làm tăng huyết áp, cần được theo dõi. Tất cả các loại thuốc ức chế sự hấp thu serotonin đều có thể gây rối loạn chức năng tình dục. Việc sử dụng SNRI trong thời gian dài (ví dụ ≥6 tháng) có thể dẫn đến tăng cân đáng kể (ví dụ: 5 kg). (Xem 'Tác dụng phụ' ở trên.)

 

●Việc ngừng SNRI đột ngột có thể gây ra các triệu chứng ngừng thuốc; do đó, chúng tôi khuyên bạn nên giảm dần các loại thuốc này trước khi dừng chúng. Mặc dù levomilnacipran và milnacipran ít có khả năng gây ra các triệu chứng ngừng thuốc nhưng việc giảm liều vẫn được ưu tiên nếu thời gian cho phép. (Xem 'Desvenlafaxine' ở trên và 'Duloxetine' ở trên và 'Levomilnacipran' ở trên và 'Milnacipran' ở trên và 'Venlafaxine' ở trên và "Ngưng dùng thuốc chống trầm cảm ở người lớn" .)