SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG VITAMIN K

(Tham khảo chính: Tài liệu BM YHGĐ)

MỤC TIÊU

1. Mô tả được tác dụng kháng đông của thuốc kháng vitamin K (AVK)
2. Phân tích được giá trị INR so với INR mục tiêu
3. Trình bày được các chống chỉ định tuyệt đối của việc điều trị với AVK.
4. Phân tích được nguy cơ của AVK đối với phụ nữ có thai và cho con bú.
5. Trình bày được nguyên tắc xử trí quá liều AVK

MỞ ĐẦU

Thuốc kháng vitamine K (Antivitamine K – AVK) là nhóm thuốc kháng đông đường uống có phổ chỉ định rộng và thời gian sử dụng lâu dài. Việc điều trị với AVK yêu cầu sự giám sát chặt chẽ tác dụng kháng đông và nguy cơ xuất huyết. 

1. Các thuốc kháng vitamin K

Tại gan, vitamin K tham gia vào quá trình tổng hợp 4 yếu tố đông máu II, VII, IX, X và 2 yếu tố chống đông là protein C và protein S.

Tác dụng của AVK:

• Kháng đông do làm giảm sự tổng hợp các yếu tố đông máu, đồng thời cũng tạo ra phản ứng “tăng đông nghịch đảo” thoáng qua bởi sự sụt giảm 2 protein C và S.
• Giảm prothrombin máu trong 36 – 72 giờ, giải thích việc đạt cân bằng điều trị đòi hỏi trung bình 2 đến 3 ngày.

Tính chất dược lý:

• Được hấp thu ở ống tiêu hóa
• Thành phần không hoạt tính gắn với albumin trong huyết tương (>90%)

Thành phần có hoạt tính ở dạng tự do và tham gia vào chuyển hóa (<10%)

• Bị đào thải qua nước tiểu
• Đi qua được hàng rào nhau thai và vào nguồn sữa mẹ

Bảng 1: Các thuốc kháng vitamin K. Nguồn “Autorisation de Mise sur le Marché (2011). Schéma commun des Antivitamines K”.

2. Chỉ định điều trị

Phòng ngừa huyết khối trong nhiều bệnh cảnh có nguy cơ cao tạo huyết khối:

• Bệnh tim có liên quan đến van tim: rung nhĩ do van tim, bệnh van tim với dãn nhĩ trái nặng, thay van cơ học, hậu phẫu 3 tháng sau thay van sinh học, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng trên van.
• Hậu nhồi máu cơ tim nguy cơ cao: giảm chức năng thất trái nặng, loạn động thành thất (là các dấu hiệu khảo sát được bằng siêu âm tim); trường hợp không dung nạp aspirine.
• Phẫu thuật khớp háng
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới và thuyên tắc phổi.

Những điều cần được đánh giá trên bệnh nhân khi có chỉ định điều trị với AVK:

• Tỷ lệ giữa lợi ích (kháng đông) và nguy cơ (xuất huyết)
• Chức năng nhận thức và tình trạng tâm lý – xã hội (đặc biệt ở người lớn tuổi).

3. Phương thức sử dụng
   • Đường sử dụng: đường uống
   • Thời gian sử dụng trong ngày

• Sintrom/Minisintrom: 1 – 2 lần
• Nhóm khác: 1 lần
• Uống thuốc vào buổi tối để thuận lợi cho việc chỉnh liều (nếu có) vào sáng hôm sau.

• Lựa chọn liều
  • Nguyên tắc chung
• Mang tính chất đặc thù đối với từng bệnh nhân cụ thể
• Liều khởi đầu thường được ước lượng và cần được điều chỉnh tùy vào kết quả INR nhằm xác định liều cân bằng.
• Đối với bệnh nhân có nhiều nguy cơ xuất huyết (người lớn tuổi, suy chức năng gan), liều khởi đầu sẽ thấp hơn bình thường.

Bảng 2: Liều khởi đầu và khoảng chỉnh liều đối với các thuốc kháng vitamin K. Nguồn “Autorisation de Mise sur le Marché (2011). Schéma commun des Antivitamines K”

Liều dùng ở đối tượng đặc biệt

• Liều cân bằng ở người lớn tuổi thường thấp hơn ở người trẻ (1/2 – 3/4 liều thông thường)
• Ở trẻ em: cần phối hợp chặt chẽ với chuyên khoa nhi
  • Tránh dùng AVK ở trẻ dưới 1 tháng tuổi
  • Liều tham khảo đối với trẻ trên 1 tháng tuổi (bảng 3)

Bảng 3: Liều AVK trung bình ở trẻ em theo đơn vị mg/kg/ngày. Nguồn “Autorisation de Mise sur le Marché (2011). Schéma commun des Antivitamines K”.

• Theo dõi sinh học và theo dõi thích ứng với liều điều trị AVK
  • Khái niệm INR (International Normalized Ratio)

Công thức tính:

INR =[  ]^ISI    

Hệ số lũy thừa ISI (International Sensitivity Index) đặc thù cho mỗi phòng thí nghiệm

Giá trị INR bình thường nằm trong khoảng 0,8 – 1,2 (ngưỡng giới hạn trên <1,3).

Trong đa số trường hợp, mục tiêu điều trị AVK đòi hỏi INR nằm giữa 2 và 3.

Điều này có ý nghĩa:

INR tối ưu vào khoảng 2,5

INR < 2: tác dụng kháng đông chưa đủ → nguy cơ huyết khối

INR > 3: tác dụng kháng đông vượt ngưỡng → nguy cơ xuất huyết

• Lịch theo dõi

• Thông tin về thuốc (tên thuốc, hàm lượng, liều lượng, thời điểm uống) và INR các lần đo được ghi cụ thể và chi tiết trong sổ tay theo dõi.
• Lần 1: 48 +/- 12 giờ sau liều đầu AVK.

Ở bệnh nhân nhạy với thuốc (nguy cơ quá liều), INR sẽ lớn hơn 2 vào lần đo đầu tiên, từ đó giúp chỉnh giảm liều để đạt liều cân bằng.

• Những lần sau:
  • Khi INR chưa ổn định: tối thiểu 2 lần/tuần
  • Khi INR ổn định: 1 lần/tuần sau đó dãn ra 1 lần/tháng
• Sau mỗi lần chỉnh liều thuốc, cần theo dõi sát INR như khi bắt đầu điều trị.
• Cần đánh giá hiệu quả kháng đông trước một kết quả INR: chưa đạt, vượt mức hay bất ổn định nhằm có kế hoạch tăng hay giảm liều thích hợp.

Bảng 4: Giá trị INR tham khảo trong một số trường hợp cụ thể. Nguồn “Medscape (2014). International Normalized Ratio (INR) Targets”.

• Trường hợp quên uống 1 cữ thuốc

• Có thể uống cữ thuốc đó trong vòng 8 giờ sau thời điểm uống thuốc hàng ngày.
• Quá thời gian 8 giờ, bệnh nhân không nên uống cữ thuốc đó cũng như không được tự ý uống bù 2 cữ vào ngày hôm sau.

Bệnh nhân cần ghi lại việc quên thuốc vào sổ theo dõi và báo cho bác sĩ vào lần đo INR tiếp theo.

• Những thông tin cần cung cấp cho bệnh nhân khi điều trị với AVK

• Lý do cần điều trị (chỉ định điều trị) và INR mục tiêu
• Sổ tay theo dõi điều trị: cách tự ghi chép thông tin và luôn mang theo khi khám
• Tuân thủ liều và thời điểm uống thuốc
• Thông báo cho các bác sĩ đồng điều trị về việc đang sử dụng AVK
• Những thức ăn cần tránh vì chứa hàm lượng vitamin K cao (Hình 1)
• Hỏi ý kiến bác sĩ trước mọi quyết định sử dụng thuốc mới (các thuốc tương tác với AVK – Bảng 5) hay thực hiện thủ thuật (xem mục 7).
• Những dấu hiệu gợi ý quá liều AVK (có thể kèm bệnh lý gây xuất huyết chưa được phát hiện) cần thông báo sớm cho bác sĩ điều trị.

Bao gồm tất cả những biểu hiện xuất huyết: mảng bầm dưới da, chảy máu niêm mạc miệng – mũi, mất máu nhiều khi hành kinh hoặc xuất huyết âm đạo bất thường, máu trong phân – nước tiểu và mọi triệu chứng mệt mỏi, xanh xao kéo dài gợi ý tình trạng xuất huyết ẩn.

• Những dấu hiệu dị ứng thuốc cần thông báo ngay: ngứa, nổi ban, phù khu trú, phù môi – mắt…

Hình 1: Những thức ăn cần tránh khi điều trị AVK. Nguồn “Autorisation de Mise sur le Marché (2011). Schéma commun des Antivitamines K”.

Bảng 5: Một số thuốc có tương tác với AVK. Nguồn “Hồ Huỳnh Quang Trí (2011). Điều trị kháng đông. Hội Y học Thành phố Hồ Chí Minh.

4. Chống chỉ định
   • Chống chỉ định tuyệt đối

• Dị ứng với thành phần của thuốc
• Suy chức năng gan nặng
• Kết hợp điều trị với:
  • Acide acétylsalicylique liều cao:

≥ 1g/lần dùng và/hoặc ≥ 3g/ngày với tác dụng chống viêm

≥ 500mg/lần dùng và/hoặc < 3g/ngày + tiền căn loét dạ dày – ruột

• Thuốc kháng nấm Miconazole đường uống và gel bôi
• Kháng viêm không steroide nhóm pyrazinamide (phenylbutazone)
• Dược liệu có nguồn gốc từ cỏ ban.
• Kháng vitamin K nhóm fluindione khi cho con bú
• Riêng đối với Previscan: dị ứng hoặc không dung nạp gluten vì thành phần thuốc có chứa tinh bột từ lúa mì.
  • Chống chỉ định tương đối
• Nguy cơ xuất huyết cao: tổn thương thực thể có khả năng xuất huyết, hậu phẫu thần kinh hoặc nhãn khoa trong vòng 3 tháng, nguy cơ sắp phải phẫu thuật, loét dạ dày – ruột mới xuất hiện hoặc đang tiến triển, dãn tĩnh mạch thực quản, tăng huyết áp ác tính (huyết áp tâm trương > 120mmHg), tai biến mạch máu não (do xuất huyết).
• Suy thận nặng (Độ lọc cầu thận < 20ml/phút)
• Kết hợp điều trị:
  • Acide acétylsalicylique:

. ≥ 500mg/lần dùng và/hoặc < 3g/ngày + không tiền căn loét dạ dày – ruột

. 50mg – 325mg/ngày + tiền căn loét dạ dày – ruột.

• Kháng viêm không steroide: Diflunisal
• Riêng với warfarin: các thuốc chống ung thư 5-fluoro-uracile, tegafur và capecitabine.

5. AVK đối với phụ nữ có thai và cho con bú
   • Phụ nữ có thai

Sử dụng AVK ở phụ nữ có thai có thể gây ra những bất thường hình thái học nếu dùng vào tuần thứ 6 – 9 vô kinh, bệnh não bào thai nếu dùng vào giai đoạn trễ hơn và nguy cơ mất phôi – thai nếu dùng vào bất kỳ giai đoạn nào.

Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nên được tư vấn tránh thai nếu phải điều trị với AVK.

Trong trường hợp lỡ có thai và vẫn phải duy trì điều trị kháng đông, ta có thể thực hiện theo phác đồ sau theo khuyến cáo.

• Chống chỉ định sử dụng AVK vào tuần thứ 6 – 9 vô kinh và từ tuần 32 – 34 vô kinh trở về sau.
• Có thể sử dụng AVK một cách thận trọng trong quý 2 thai kỳ.
• Sử dụng heparin (không phân đoạn hoặc trọng lượng phân tử thấp) khi không dùng được AVK.

Theo dõi số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị với heparin.

• Duy trì AVK sau cuộc sanh thuận lợi với INR mục tiêu không thay đổi.
  • Việc cho con bú

Là chống chỉ định khi đang điều trị với AVK nhóm indanediones (Previscan)

AVK nhóm coumarinic đi vào sữa mẹ với hàm lượng rất ít và hầu như không gây tác dụng không mong muốn nào ở trẻ bú sữa mẹ.

Nên bổ sung thêm vitamin K1 cho trẻ trong trường hợp này.

6. Xử trí khi quá liều kháng vitamin K
   • Không triệu chứng

• Có thể thực hiện trong điều kiện ngoại trú khi tình trạng bệnh nhân cho phép
• Chuyển viện với ý kiến chuyên khoa khi bệnh nhân mang nhiều yếu tố nguy cơ chảy máu (lớn tuổi, tiền căn xuất huyết, bệnh lý đa cơ quan…).

Bảng 6: Phương pháp xử trí quá liều kháng vitamin K không triệu chứng. Nguồn “Haute Autorité de la Santé (2008). Prise en charge des surdosages en antivitamines K”.

• Trong mọi trường hợp:
• Tích cực tìm và điều trị nguyên nhân
• Giảm liều
• Kiểm tra INR vào 48-72h sau khi thay đổi điều trị
• Nếu INR vẫn vượt ngưỡng mục tiêu điều trị, ta tiếp tục thực hiện theo những khuyến cáo trong bảng trên.

• Xử trí xuất huyết khi điều trị AVK

HA: huyết áp, HATT: huyết áp tâm thu, HATTr: huyết áp tâm trương

Hình 2: Lưu đồ xử trí xuất huyết khi điều trị AVK. Nguồn “Russell D Hull, David A Garcia (2016). Management of warfarin-associated bleeding or supratherapeutic INR. Uptodate”.

7. Quản lý điều trị AVK khi bệnh nhân cần được phẫu thuật hoặc làm thủ thuật xâm lấn theo chương trình
   • Một số quá trình phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây xuất huyết không đáng kể và dễ kiểm soát có thể được thực hiện ở bệnh nhân đang điều trị AVK với INR mục tiêu thông thường (2 – 3).

• Cần phối hợp chặt chẽ với ý kiến từng chuyên khoa trong lãnh vực can thiệp
• Điều trị kháng đông với AVK được duy trì khi INR đã được kiểm tra và có trị số ổn định trong vùng điều trị.
• Việc tạm ngưng AVK vẫn được đặt ra khi bệnh nhân đang phải điều trị với thuốc có tương tác với AVK hoặc mang nhiều nguy cơ xuất huyết.
• Việc tiêm dưới da là an toàn đối với bệnh nhân đang điều trị AVK trong khi tiêm trong cơ không được khuyến cáo.
  • Xử trí khi có chỉ định tạm ngưng điều trị với AVK trong quá trình thực hiện phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn với nguy cơ xuất huyết thấp – cao hoặc khó kiểm soát.
    • INR cần đạt < 1,5 khi bệnh nhân được phẫu thuật
    • Bắc cầu chu phẫu AVK – Heparin nhằm duy trì tác dụng kháng đông
  • Được khuyến cáo trong những tình huống sau:
    • Bệnh nhân mang van tim cơ học (đặc biệt là van 2 lá, van thế hệ cũ)
    • Rung nhĩ do van tim
    • Bệnh nhân có tiền sử thuyên tắc mạch hệ thống < 12 tháng
    • Bệnh lý tăng đông bẩm sinh, mắc phải đa cơ chế hoặc mang nhiều yếu tố nguy cơ tạo huyết khối.
  • Quá trình chuyển đổi có thể được thực hiện ngoại viện với quy trình như sau:
  • INR được đo vào 7 – 10 ngày trước cuộc mổ/thủ thuật
  • Ngày 5 trước phẫu thuật: giữ cữ AVK sau cùng
  • Ngày 4: ngừng uống AVK
  • Ngày 3: Liều Heparin đầu tiên (tiêm dưới da) vào buổi tối
  • Ngày 2: Heparin tiêm dưới da 2 lần/ngày
  • Ngày 1: Nhập viện
  • Ngày 0: Phẫu thuật
  • Nếu quá trình chuyển đổi khó thực hiện ở ngoại viện, bệnh nhân cần được nhập viện sớm sau khi ngừng cữ AVK sau cùng.
    • Không cần bắc cầu chu phẫu AVK – Heparin

Trong những trường hợp còn lại, có thể ngừng AVK từ ngày 4 trước phẫu thuật và bắt đầu điều trị trở lại vào 24 – 48h sau mổ.

Bảng 7: Xếp loại phẫu thuật hoặc thủ thuật theo nguy cơ chảy máu (tham khảo). Nguồn “Hồ Huỳnh Quang Trí - Viện Tim (2016). Xử trí chống đông chu phẫu ngoài tim. Chuyên đề Tim mạch học Thành phố Hồ Chí Minh”.

KẾT LUẬN

Kháng vitamin K là thuốc kháng đông cổ điển vẫn còn được sử dụng nhiều trong điều trị và phòng ngừa huyết khối ở bệnh lý nguy cơ cao.

Việc sử dụng AVK cần được cân nhắc giữa lợi ích (kháng đông) và nguy cơ (xuất huyết).

Việc đạt cân bằng điều trị đòi hỏi sự kiên trì và quá trình theo dõi điều trị AVK luôn phải được theo dõi sát.