GIỚI THIỆU — Mất ngủ trước đây được coi là rối loạn giấc ngủ thứ phát do tình trạng bệnh lý, bệnh tâm thần, rối loạn giấc ngủ hoặc thuốc và sẽ cải thiện khi điều trị rối loạn cơ bản [ 1 ]. Tuy nhiên, bằng chứng trong 20 năm qua cho thấy quan điểm này là không chính xác.
Hiện nay người ta thừa nhận rằng chứng mất ngủ thường là một chứng rối loạn độc lập [ 2,3 ]. Mất ngủ có thể xảy ra khi không có các tình trạng kèm theo và khi các tình trạng kèm theo tồn tại, có thể tồn tại mặc dù đã điều trị thành công tình trạng cùng tồn tại. Có thể cần phải điều trị trực tiếp chứng mất ngủ và bệnh đi kèm. Vì chứng mất ngủ có thể thúc đẩy, làm trầm trọng thêm hoặc kéo dài tình trạng bệnh đi kèm nên việc điều trị chứng mất ngủ có thể cải thiện các bệnh đi kèm [ 4-7 ].
Điều trị chứng mất ngủ được mô tả trong bài đánh giá chủ đề này. Định nghĩa, các loại, dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng, hậu quả và đánh giá chẩn đoán chứng mất ngủ sẽ được xem xét ở phần khác. (Xem “Tổng quan về chứng mất ngủ ở người lớn” và “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán chứng mất ngủ ở người lớn” .)
PHƯƠNG PHÁP CHUNG – Tất cả bệnh nhân mất ngủ nên được điều trị bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh tâm thần, lạm dụng chất gây nghiện hoặc rối loạn giấc ngủ nào có thể thúc đẩy hoặc làm trầm trọng thêm chứng mất ngủ ( bảng 1 ). Họ cũng nên được tư vấn hành vi cơ bản về vệ sinh giấc ngủ ( bảng 2 ) và kiểm soát kích thích ( bảng 3 ).
Đối với những bệnh nhân tiếp tục bị chứng mất ngủ nặng nề đến mức phải cần đến các biện pháp can thiệp khác, các lựa chọn điều trị bao gồm liệu pháp hành vi, dùng thuốc hoặc cả hai:
●Các liệu pháp hành vi ngoài việc vệ sinh giấc ngủ và kiểm soát kích thích bao gồm thư giãn, liệu pháp hạn chế giấc ngủ, liệu pháp nhận thức và liệu pháp hành vi nhận thức đối với chứng mất ngủ (CBT-I) [ 8 ]. Những liệu pháp này không có sẵn ở tất cả các trung tâm y tế. (Xem 'Liệu pháp hành vi' bên dưới.)
●Các loại thuốc được phê duyệt dùng để điều trị chứng mất ngủ bao gồm các thuốc benzodiazepin, thuốc an thần nonbenzodiazepine, chất chủ vận melatonin, doxepin và suvorexant , một chất đối kháng orexin. (Xem 'Thuốc' bên dưới.)
●Liệu pháp kết hợp bao gồm việc kê đơn ban đầu cả CBT-I và một loại thuốc (thường trong sáu đến tám tuần), sau đó giảm dần lượng thuốc hoặc theo lịch trình khi cần thiết trong khi tiếp tục CBT-I (xem 'Liệu pháp kết hợp' bên dưới). Việc sử dụng thuốc trước khi bắt đầu trị liệu hành vi dường như kém hiệu quả hơn [ 9 ].
Việc lựa chọn phương pháp điều trị nên được cá nhân hóa theo giá trị và sở thích của bệnh nhân, sự sẵn có của các liệu pháp hành vi tiên tiến, mức độ nghiêm trọng và tác động của chứng mất ngủ cũng như lợi ích tiềm ẩn so với rủi ro, chi phí và sự bất tiện. Đối với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi đề xuất CBT-I thay vì dùng thuốc làm liệu pháp ban đầu, nhận thấy rằng cả hai phương pháp đều có hiệu quả trong các nghiên cứu ngắn hạn, nhưng thuốc có nguy cơ tác dụng phụ cao hơn và chưa được đánh giá đầy đủ để sử dụng trong thời gian dài hơn một năm. . Tuy nhiên, việc tiếp cận liệu pháp hành vi có thể bị hạn chế ở một số khu vực và đối với một số nhóm bệnh nhân. Ưu tiên sử dụng CBT-I hoặc các liệu pháp hành vi khác thay vì dùng thuốc làm liệu pháp ban đầu đã được xác nhận trong hướng dẫn thực hành lâm sàng của Viện Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ [ 10 ], Hiệp hội Tâm lý học Anh [ 11 ], Trường Cao đẳng Bác sĩ Hoa Kỳ [ 8, 12 ], và Hiệp hội Nghiên cứu Giấc ngủ Châu Âu [ 13 ]. (Xem 'Liên kết hướng dẫn xã hội' bên dưới.)
Các quyết định điều trị cũng phải tính đến các nguy cơ sức khỏe tiềm ẩn của chứng mất ngủ mãn tính không được điều trị, bao gồm giảm chất lượng cuộc sống, tăng nguy cơ mắc các bệnh tâm thần và lạm dụng chất gây nghiện, giảm hiệu suất và mối liên quan giữa chứng mất ngủ mãn tính và nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân. . (Xem “Tổng quan về chứng mất ngủ ở người lớn”, phần “Hậu quả” .)
Trong thực hành lâm sàng, điều trị ban đầu thường bao gồm hướng dẫn vệ sinh giấc ngủ và các quy trình kiểm soát kích thích. Nếu quá trình theo dõi cho thấy cần phải điều trị thêm thì có thể sử dụng CBT-I chính thức hơn hoặc kết hợp với thuốc trong sáu tuần. Đối với những bệnh nhân đáp ứng với điều trị (tức là cải thiện cả giấc ngủ vào ban đêm và cải thiện tình trạng thiếu hụt vào ban ngày), thuốc có thể được giảm dần hoặc sử dụng khi cần thiết trong khi tiếp tục CBT-I. Những bệnh nhân có triệu chứng tái phát sau khi ngừng điều trị có thể cần được đánh giá lại để giới thiệu chụp ảnh đa giấc ngủ hoặc CBT-I bổ sung, có hoặc không có điều trị bằng thuốc. Một ngoại lệ đối với phương pháp này là những bệnh nhân bị mất ngủ ngắn hạn do tác nhân gây căng thẳng tự giới hạn; những bệnh nhân như vậy có thể được hưởng lợi chỉ từ việc dùng thuốc ngắn hạn.
Trị liệu hành vi – Các liệu pháp hành vi điều trị chứng mất ngủ bao gồm giáo dục vệ sinh giấc ngủ, kiểm soát kích thích, thư giãn, trị liệu hạn chế giấc ngủ, trị liệu nhận thức và trị liệu hành vi nhận thức [ 8 ]. Những bệnh nhân bị mất ngủ đã được điều trị thành công bằng liệu pháp hành vi có khả năng báo cáo các triệu chứng ban ngày giảm và cải thiện chức năng ban ngày, chất lượng cuộc sống và các bệnh đi kèm. Liệu pháp hành vi được dung nạp tốt và có nguy cơ tác dụng phụ thấp, nhưng nó không sẵn có ở nhiều nơi.
Liệu pháp hành vi ngoài phần giới thiệu về vệ sinh giấc ngủ và kiểm soát kích thích thường được thực hiện trong một chuỗi khoảng 6 đến 10 buổi. Bằng chứng cho thấy rằng sự thành công của liệu pháp có liên quan đến kinh nghiệm của cá nhân thực hiện nó [ 14 ].
Vệ sinh giấc ngủ – Vệ sinh giấc ngủ đề cập đến các hành động có xu hướng cải thiện và duy trì giấc ngủ ngon ( bảng 2 ) [ 15 ]:
●Ngủ đủ thời gian cần thiết để cảm thấy được nghỉ ngơi (thường là bảy đến tám giờ đối với người lớn) và sau đó ra khỏi giường
●Duy trì lịch trình ngủ đều đặn, đặc biệt là thời gian thức dậy đều đặn vào buổi sáng
●Cố gắng không ép buộc giấc ngủ
●Tránh đồ uống chứa caffein sau bữa trưa
●Tránh uống rượu gần giờ đi ngủ (ví dụ: chiều muộn và tối)
●Tránh hút thuốc hoặc sử dụng nicotin khác, đặc biệt là vào buổi tối
●Điều chỉnh môi trường phòng ngủ khi cần thiết để giảm kích thích (ví dụ: giảm ánh sáng xung quanh, tắt tivi hoặc radio)
●Tránh sử dụng lâu các màn hình phát sáng (máy tính xách tay, máy tính bảng, điện thoại thông minh, sách điện tử) trước khi đi ngủ [ 16 ]
●Giải quyết những lo lắng hoặc lo lắng trước khi đi ngủ
●Tập thể dục thường xuyên ít nhất 20 phút, tốt nhất là hơn 4-5 giờ trước khi đi ngủ [ 17,18 ]
●Tránh những giấc ngủ ngắn vào ban ngày, đặc biệt nếu chúng dài hơn 20 đến 30 phút hoặc xảy ra vào cuối ngày
Chỉ riêng việc tư vấn vệ sinh giấc ngủ chưa được so sánh trực tiếp với việc không can thiệp hoặc can thiệp giả tạo. Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chỉ sử dụng tư vấn vệ sinh giấc ngủ làm biện pháp can thiệp kiểm soát và cho thấy một số cải thiện về giấc ngủ nhưng ít hơn so với liệu pháp dùng thuốc hoặc liệu pháp nhận thức hành vi [ 19-21 ].
Kiểm soát kích thích – Bệnh nhân mất ngủ có thể liên tưởng giường ngủ và phòng ngủ của họ với nỗi sợ không ngủ được hoặc các sự kiện kích thích khác, hơn là cảm giác dễ chịu hơn về giấc ngủ. Người ta nằm trên giường cố gắng ngủ càng lâu thì sự liên kết càng trở nên mạnh mẽ hơn. Điều này kéo dài tình trạng khó ngủ.
Liệu pháp kiểm soát kích thích là một chiến lược có mục đích phá vỡ mối liên hệ này bằng cách tăng cường khả năng ngủ ( bảng 3 ) [ 22 ]. Bệnh nhân không nên đi ngủ cho đến khi buồn ngủ và nên sử dụng giường chủ yếu để ngủ (không dùng để đọc sách, xem tivi, ăn uống hay lo lắng). Họ không nên thức quá 20 phút trên giường. Nếu tỉnh dậy sau 20 phút, họ nên rời khỏi phòng ngủ và tham gia các hoạt động thư giãn, chẳng hạn như đọc sách hoặc nghe nhạc êm dịu. Bệnh nhân không nên tham gia vào các hoạt động kích thích hoặc thưởng cho họ khi thức giấc lúc nửa đêm, chẳng hạn như ăn uống hoặc xem tivi. Ngoài ra, họ không nên quay lại giường cho đến khi mệt mỏi và cảm thấy sẵn sàng chìm vào giấc ngủ. Nếu họ quay lại giường mà vẫn không thể ngủ được trong vòng 20 phút thì nên lặp lại quy trình này. Nên đặt báo thức để đánh thức bệnh nhân vào cùng một thời điểm vào mỗi buổi sáng, kể cả cuối tuần. Những giấc ngủ ngắn ban ngày không được phép.
Bệnh nhân có thể không cải thiện ngay lập tức. Tuy nhiên, buồn ngủ tích tụ sẽ tạo điều kiện dễ dàng cho giấc ngủ trong những đêm liên tiếp.
Liệu pháp kiểm soát kích thích đã cải thiện giấc ngủ trong các thử nghiệm ngẫu nhiên và tác dụng của nó có thể kéo dài [ 23-25 ]. Một nghiên cứu cho thấy liệu pháp kiểm soát kích thích có hiệu quả hơn ở những bệnh nhân chưa dùng thuốc điều trị chứng mất ngủ [ 26 ].
Thư giãn – Liệu pháp thư giãn có thể được thực hiện trước mỗi giai đoạn ngủ. Có hai kỹ thuật phổ biến cho liệu pháp thư giãn: thư giãn cơ tiến bộ và phản ứng thư giãn.
●Thư giãn dần dần dựa trên lý thuyết cho rằng một cá nhân có thể học cách thư giãn từng cơ một cho đến khi toàn bộ cơ thể được thư giãn. Bắt đầu với các cơ ở mặt, các cơ được co nhẹ nhàng trong một đến hai giây rồi thả lỏng. Điều này được lặp đi lặp lại nhiều lần. Kỹ thuật tương tự được sử dụng cho các nhóm cơ khác, thường theo trình tự sau: hàm và cổ, cánh tay trên, cánh tay dưới, ngón tay, ngực, bụng, mông, đùi, bắp chân và bàn chân. Chu kỳ này được lặp lại trong khoảng 45 phút, nếu cần thiết.
●Phản ứng thư giãn bắt đầu bằng cách nằm hoặc ngồi thoải mái. Đôi mắt nhắm lại và sự thư giãn được phép lan tỏa khắp cơ thể. Một kiểu thở bụng, thư giãn được thiết lập. Suy nghĩ được chuyển hướng khỏi những suy nghĩ hàng ngày và hướng tới một thiết bị tập trung tinh thần trung lập, chẳng hạn như một từ hoặc hình ảnh yên bình.
Một thử nghiệm đã phân ngẫu nhiên 57 bệnh nhân bị mất ngủ vào nhóm điều trị thư giãn dần dần hoặc không điều trị [ 27 ]. Liệu pháp thư giãn tiến bộ đã cải thiện các biện pháp về giấc ngủ, nhưng không cải thiện chức năng ban ngày. Một thử nghiệm ngẫu nhiên khác cũng cho thấy sự cải thiện tương tự về số đo giấc ngủ ở những bệnh nhân được điều trị thư giãn so với liệu pháp giả tạo, nhưng mức cải thiện còn khiêm tốn và nhỏ hơn so với mức cải thiện đạt được khi dùng liệu pháp nhận thức hành vi [ 28 ]. Thở nhịp độ chậm trước khi bắt đầu giấc ngủ như một phương pháp làm giảm hoạt động thần kinh phế vị đã được chứng minh là cải thiện các thông số giấc ngủ [ 29 ].
Liệu pháp hạn chế giấc ngủ – Một số bệnh nhân bị mất ngủ nằm trên giường lâu hơn để cố gắng bù đắp cho giấc ngủ đã mất. Điều này gây ra sự thay đổi đồng hồ sinh học và giảm khả năng cân bằng nội môi, khiến giấc ngủ bắt đầu vào đêm hôm sau trở nên khó khăn hơn và dẫn đến nhu cầu nằm trên giường lâu hơn. Liệu pháp hạn chế giấc ngủ chống lại xu hướng này bằng cách giới hạn tổng thời gian được phép trên giường, bao gồm cả những giấc ngủ ngắn và các khoảng thời gian ngủ khác ngoài giường, nhằm tăng ham muốn đi ngủ [ 30 ]. Điều này củng cố giấc ngủ và cải thiện hiệu quả giấc ngủ (tỷ lệ thời gian trên giường mà bệnh nhân ngủ).
Liệu pháp hạn chế giấc ngủ bắt đầu bằng cách giảm thời gian nằm trên giường xuống bằng khoảng thời gian mà bệnh nhân báo cáo là đã ngủ (thường được xác định từ nhật ký giấc ngủ hoặc nhật ký do bệnh nhân hoàn thành), nhưng không ít hơn năm giờ mỗi đêm ( bảng 4 ). Hàng ngày, bệnh nhân báo cáo số giờ ngủ được vào đêm hôm trước và thời gian nằm trên giường. Sau đó, bác sĩ lâm sàng tính toán hiệu quả của giấc ngủ, tức là thời gian ngủ được báo cáo chia cho thời gian trên giường được báo cáo. Thời gian trên giường sẽ tăng lên từ 15 đến 30 phút khi hiệu quả giấc ngủ vượt quá 85%. Quá trình này được lặp lại cho đến khi bệnh nhân báo cáo rằng giấc ngủ được cải thiện mà không còn buồn ngủ ban ngày. Tuy nhiên, tổng thời gian nằm trên giường của một số bệnh nhân có thể duy trì ở mức sáu giờ hoặc ít hơn trong thời gian dài. Những giấc ngủ ngắn không được phép.
Để cải thiện sự tuân thủ, lý do căn bản của liệu pháp này cần phải được giải thích cẩn thận cho bệnh nhân và một số biện pháp chăm sóc cần được áp dụng để xác định và sắp xếp thời gian trên giường sao cho tối đa hóa khả năng ngủ và được bệnh nhân chấp nhận. Bệnh nhân lớn tuổi có xu hướng khó duy trì giấc ngủ hơn ngay cả khi bị hạn chế ngủ; do đó, họ được đưa ra những tiêu chí nhẹ nhàng hơn.
Một đánh giá có hệ thống năm 2014 đã xác định bốn thử nghiệm ngẫu nhiên về liệu pháp hạn chế giấc ngủ là một liệu pháp độc lập so với một biện pháp can thiệp hoặc kiểm soát khác đối với chứng mất ngủ mãn tính [ 31 ]. Kích thước tác động có trọng số để cải thiện các biến số giấc ngủ chủ quan là từ trung bình đến lớn và có thể so sánh với kích thước đạt được nhờ các biện pháp can thiệp hành vi nhận thức trong các phân tích tổng hợp khác [ 32,33 ]. Trong nghiên cứu cá nhân lớn nhất, 179 người lớn tuổi mắc chứng mất ngủ nguyên phát được chỉ định ngẫu nhiên vào sáu tuần điều trị hạn chế giấc ngủ, liệu pháp kiểm soát kích thích, can thiệp hành vi đa thành phần hoặc kiểm soát danh sách chờ [ 34 ]. Tất cả các phương pháp điều trị đều mang lại sự cải thiện đáng kể về kết quả giấc ngủ được báo cáo theo nhật ký so với đối chứng và không có lợi thế nào khi can thiệp nhiều thành phần so với can thiệp một thành phần. Mức độ ảnh hưởng nhìn chung ở mức trung bình đến lớn và duy trì ở thời điểm 3 và 12 tháng sau điều trị.
Tác dụng phụ tiềm tàng của liệu pháp hạn chế giấc ngủ bao gồm tăng buồn ngủ ban ngày và giảm thời gian phản ứng, cũng như có thể làm trầm trọng thêm chứng rối loạn lưỡng cực. (Xem 'Tác dụng phụ' bên dưới.)
Liệu pháp nhận thức – Những bệnh nhân thức giấc vào ban đêm thường lo ngại rằng họ sẽ hoạt động kém vào ngày hôm sau nếu không ngủ đủ giấc. Sự lo lắng này có thể làm trầm trọng thêm tình trạng khó ngủ của họ, tạo ra một vòng luẩn quẩn của sự tỉnh táo và lo lắng. Một người có thể bắt đầu đổ lỗi cho tất cả những sự kiện tiêu cực trong cuộc sống của họ là do giấc ngủ kém. Trong quá trình trị liệu nhận thức, một người làm việc với nhà trị liệu để đối phó với sự lo lắng và suy nghĩ thảm khốc, đồng thời thiết lập những kỳ vọng thực tế liên quan đến chứng mất ngủ và nhu cầu ngủ.
Trị liệu hành vi nhận thức - Trị liệu hành vi nhận thức cho chứng mất ngủ (CBT-I) là một chiến lược kết hợp một số phương pháp được mô tả trước đây trong vài tuần [ 35 ]. Một chương trình CBT-I mẫu gồm tám buổi có thể bao gồm một buổi giáo dục giới thiệu về giấc ngủ, sau đó là hai buổi tập trung vào kiểm soát kích thích và hạn chế giấc ngủ. Sau đó có thể có hai buổi tập trung vào liệu pháp nhận thức và sau đó là một buổi về vệ sinh giấc ngủ. Cuối cùng, có thể có một phiên xem xét và tích hợp phiên trước đó và một phiên giải quyết các vấn đề trong tương lai, chẳng hạn như căng thẳng và tái nghiện [ 36 ]. Bệnh nhân được khuyến khích hoàn thành nhật ký giấc ngủ khi họ tìm hiểu và áp dụng các chiến lược khác nhau. Điều này cho phép đo lường sự cải thiện.
Ưu điểm của tính chất giáo dục của CBT-I là nó cung cấp cho bệnh nhân những công cụ để áp dụng trong tương lai. Nhược điểm của CBT-I bao gồm thời gian điều trị và tương đối ít bác sĩ lâm sàng có kỹ năng về tất cả các thành phần của nó. Lợi ích của CBT-I có thể bị giảm khi nó được sử dụng bởi các bác sĩ lâm sàng ít kinh nghiệm hơn [ 14 ].
CBT-I đã được chứng minh là có hiệu quả trong các thử nghiệm ngẫu nhiên chất lượng từ trung bình đến cao [ 1,37,38 ]. Một phân tích tổng hợp năm 2015 đã xác định 20 thử nghiệm ngẫu nhiên về CBT-I đối với chứng mất ngủ mãn tính ở hơn 1100 người tham gia; Phương pháp tiếp cận CBT-I kết hợp ít nhất ba trong số các phương pháp sau: liệu pháp nhận thức, kiểm soát kích thích, hạn chế giấc ngủ, vệ sinh giấc ngủ và thư giãn [ 38 ]. So với các điều kiện kiểm soát không hoạt động, CBT-I đã cải thiện giấc ngủ dựa trên nhiều thước đo kết quả khác nhau, bao gồm độ trễ khởi phát giấc ngủ (cải thiện 19 phút), thời gian thức dậy sau khi khởi phát giấc ngủ (giảm 26 phút) và hiệu quả giấc ngủ (cải thiện 10 phần trăm) . Lợi ích của CBT-I dường như vẫn tồn tại sau thời gian điều trị tích cực. Các phân tích tổng hợp riêng biệt của các thử nghiệm ở những bệnh nhân mắc chứng mất ngủ đi kèm với các rối loạn y tế, giấc ngủ hoặc tâm thần đã cho thấy kết quả tương tự [ 39,40 ].
Một số nghiên cứu ngẫu nhiên đã gợi ý rằng các phương pháp phân phối thay thế như CBT-I qua điện thoại [ 41,42 ] và CBT-I qua internet [ 43-48 ] có thể là những lựa chọn điều trị hiệu quả có thể khắc phục một số rào cản kinh tế và tiếp cận mà tồn tại cho CBT-I truyền thống. Ví dụ: một thử nghiệm đã tuyển chọn 303 bệnh nhân mắc chứng mất ngủ mãn tính qua internet và chỉ định ngẫu nhiên cho họ nhận chương trình CBT-I dựa trên web hoàn toàn tự động, tương tác trong sáu tuần hoặc một điều kiện kiểm soát (truy cập vào trang web giáo dục) [ 47 ] . Sau sáu tuần, những bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng CBT-I cho thấy sự cải thiện lớn hơn về các biện pháp đo lường giấc ngủ chủ quan, bao gồm 41% đã thuyên giảm chứng mất ngủ (Chỉ số mức độ nghiêm trọng của chứng mất ngủ <8). Tỷ lệ thuyên giảm cũng ủng hộ sự can thiệp sau một năm (57 so với 27%), mặc dù tổng thời gian ngủ chủ quan là tương tự giữa các nhóm.
Bất chấp những kết quả này, cần có những nghiên cứu lớn hơn để so sánh trực tiếp các phương pháp phân phối thay thế với CBT-I trực tiếp [ 49 ]. Trong một thử nghiệm nhỏ so sánh CBT-I trực tuyến trực tiếp và có hướng dẫn với biện pháp kiểm soát trong danh sách chờ ở 90 bệnh nhân bị mất ngủ, cả hai phương pháp phân phối đều hoạt động tốt hơn đáng kể so với biện pháp kiểm soát trong danh sách chờ, nhưng CBT-I mặt đối mặt có liên quan đến hiệu quả điều trị lớn hơn và kết quả điều trị trầm cảm và lo âu tốt hơn so với phân phối trực tuyến [ 50 ].
CBT-I đặc biệt được khuyến nghị sử dụng ở những bệnh nhân bị chống chỉ định dùng thuốc hoặc có nhiều khả năng gây ra tác dụng phụ, chẳng hạn như ở người lớn tuổi, phụ nữ mang thai hoặc bệnh nhân mắc bệnh thận, gan hoặc phổi.
Các phương pháp tiếp cận khác - Các liệu pháp hành vi khác có thể hữu ích trong điều trị chứng mất ngủ bao gồm thiền chánh niệm [ 51-54 ] và tập thể dục [ 55 ]. Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ so sánh thái cực quyền với CBT-I ở người lớn tuổi cho thấy CBT-I có liên quan đến sự cải thiện lớn hơn và bền vững hơn về chất lượng giấc ngủ, mệt mỏi và các triệu chứng trầm cảm so với thái cực quyền [ 56 ].
Tác dụng phụ – Tác dụng phụ của liệu pháp hành vi chưa được mô tả rõ ràng, nhưng một lĩnh vực cần thận trọng liên quan đến việc hạn chế giấc ngủ. Hạn chế giấc ngủ làm giảm độ trễ của giấc ngủ và tăng hiệu quả giấc ngủ bằng cách gây ra tình trạng thiếu ngủ (tức là tổng thời gian ngủ giảm chứ không tăng). Trong một nghiên cứu, các đối tượng cho biết tình trạng buồn ngủ tăng lên và có thời gian phản ứng chậm hơn trong thời gian điều trị kéo dài 4 tuần và sau đó trở lại mức ban đầu ba tháng sau đó, khi thời gian trên giường tăng lên khoảng bảy giờ [ 57 ]. Những tác dụng này tương tự như những tác dụng được thấy trong tình trạng thiếu ngủ một phần mãn tính và gợi ý rằng bệnh nhân sử dụng liệu pháp này nên được theo dõi và hướng dẫn cẩn thận để tránh các hoạt động nguy hiểm và lái xe khi thời gian trên giường đã giảm đáng kể. Nên hạn chế giấc ngủ một cách thận trọng ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn lưỡng cực tiềm ẩn, vì thiếu ngủ có thể gây ra các cơn hưng cảm [ 58 ].
THUỐC
Lựa chọn tác nhân - Các loại thuốc hoặc nhóm thuốc được phê duyệt để điều trị chứng mất ngủ bao gồm các thuốc benzodiazepin, thuốc ngủ nonbenzodiazepine, chất chủ vận melatonin, doxepin và suvorexant [ 59,60 ]. Mặc dù tất cả các thuốc hoặc nhóm này đã được chứng minh là có hiệu quả hơn giả dược trong việc cải thiện kết quả giấc ngủ ngắn hạn, nhưng mức độ tác động có thể thay đổi; hầu hết các thử nghiệm đều được ngành tài trợ, làm dấy lên lo ngại về thành kiến xuất bản; và độ tin cậy vào ước tính tổng thể về tỷ lệ rủi ro trên lợi ích là thấp [ 60 ]. Lợi ích tiềm tàng của liệu pháp dược lý đối với chất lượng giấc ngủ và chức năng ban ngày được cân bằng với nguy cơ tác dụng phụ cũng như chứng nghiện về thể chất và tâm lý khi sử dụng lâu dài. Những rủi ro này có thể tăng lên ở một số môi trường lâm sàng nhất định:
●Mang thai – Thuốc an thần-thuốc ngủ có thể làm tăng nguy cơ dị tật thai nhi nếu sử dụng trong ba tháng đầu.
●Uống rượu – Thuốc an thần-thuốc ngủ không nên kết hợp với rượu vì có nguy cơ gây buồn ngủ quá mức và ức chế hô hấp khi kết hợp thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương.
●Bệnh thận hoặc gan – Hầu hết các loại thuốc an thần-gây ngủ đều trải qua quá trình thanh lọc ở gan và thận. Sự thanh thải chuyển hóa có thể bị chậm lại ở những bệnh nhân mắc bệnh thận hoặc gan, dẫn đến tích tụ và an thần quá mức.
●Bệnh phổi hoặc ngưng thở khi ngủ – Nhiều loại thuốc an thần-thuốc ngủ là thuốc ức chế hô hấp có thể làm trầm trọng thêm tình trạng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn hoặc giảm thông khí.
●Người ra quyết định vào ban đêm – Thuốc an thần-thuốc ngủ không nên được sử dụng bởi những cá nhân có thể được yêu cầu đưa ra quyết định quan trọng trong đêm (ví dụ: bác sĩ lâm sàng trực hoặc cha mẹ đơn thân chịu trách nhiệm chăm sóc trẻ nhỏ) vì chúng có thể gây ra tình trạng an thần quá mức và làm suy yếu việc ra quyết định.
●Người lớn tuổi – Nguy cơ tác dụng phụ tăng lên ở người lớn tuổi, đặc biệt là những người trên 75 tuổi. Đây là hậu quả của nhiều bệnh đi kèm và những thay đổi của hệ thần kinh trung ương liên quan đến lão hóa. (Xem 'Người lớn tuổi' bên dưới.)
Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh trực tiếp tác dụng của các loại thuốc khác nhau đối với chứng mất ngủ là rất hiếm. So sánh gián tiếp giữa các loại thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepin cho thấy rằng các nhóm thuốc này có tác động tương tự đến độ trễ khởi phát giấc ngủ (nghĩa là chúng làm giảm độ trễ khởi phát giấc ngủ khách quan khoảng 10 phút và độ trễ khởi phát giấc ngủ chủ quan khoảng 15 đến 20 phút) [ 61 ]. Tuy nhiên, các thuốc benzodiazepin có nhiều khả năng kéo dài tổng thời gian ngủ hơn, có lẽ vì chúng có xu hướng có thời gian bán hủy dài hơn [ 61,62 ].
Trong một trong số ít thử nghiệm so sánh trực tiếp các loại thuốc khác nhau, 382 bệnh nhân mắc chứng mất ngủ nguyên phát đã nhận được sáu biện pháp can thiệp theo thứ tự ngẫu nhiên, mỗi đêm hai đêm, với thời gian ngừng thuốc từ ba đến bảy ngày ở giữa [ 63 ]. Các tác nhân bao gồm giả dược, eszopiclone (1, 2, 2,5 và 3 mg) và zolpidem (10 mg). So với giả dược, eszopiclone ở liều 2,5 và 3 mg làm giảm thời gian thức trung bình sau khi bắt đầu ngủ, nhưng zolpidem và eszopiclone ở liều 1 và 2 mg thì không. Thời gian thức sau khi bắt đầu ngủ đề cập đến khoảng thời gian bệnh nhân tỉnh táo từ khi bắt đầu ngủ đến thời điểm thức dậy vào buổi sáng cuối cùng. Không có sự khác biệt về bất kỳ kết quả khách quan nào về giấc ngủ khi so sánh trực tiếp eszopiclone (2 và 3 mg) và zolpidem.
Khi lựa chọn trong số các loại thuốc an thần-gây ngủ khác nhau, chúng tôi khuyên bạn nên chọn dựa trên loại chứng mất ngủ (tức là khởi phát hoặc duy trì giấc ngủ) và thời gian tác dụng:
●Đối với những bệnh nhân bị mất ngủ khởi phát khi ngủ, thuốc tác dụng ngắn là lựa chọn hợp lý để thử nghiệm liệu pháp dược lý ban đầu. Điều này có thể cải thiện tình trạng mất ngủ với tình trạng buồn ngủ ít hơn vào sáng hôm sau. Ví dụ về các thuốc tác dụng ngắn (thời gian tác dụng ≤8 giờ) bao gồm zaleplon , zolpidem , triazolam , lorazepam và ramelteon .
●Đối với những bệnh nhân bị chứng mất ngủ duy trì giấc ngủ, thuốc tác dụng kéo dài sẽ được ưu tiên hơn trong lần thử nghiệm đầu tiên bằng liệu pháp dược lý. Ví dụ về các loại thuốc có tác dụng kéo dài bao gồm zolpidem phóng thích kéo dài, eszopiclone , temazepam , estazolam , doxepin liều thấp và suvorexant . Tuy nhiên, những loại thuốc này có thể làm tăng nguy cơ gây buồn ngủ và bệnh nhân phải được cảnh báo về khả năng này.
●Đối với những bệnh nhân thức dậy vào giữa đêm, cả zaleplon và một dạng zolpidem viên ngậm dưới lưỡi cụ thể đã được phát triển để sử dụng vào ban đêm, với hạn chế là sẽ còn lại ít nhất bốn giờ trên giường sau khi dùng thuốc.
Các vấn đề khác cần được xem xét khi kê đơn thuốc điều trị chứng mất ngủ bao gồm chi phí và tác dụng phụ. Các loại thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepin cũ (cụ thể là zaleplon và zolpidem ) có xu hướng rẻ hơn các loại nonbenzodiazepin và ramelteon khác . Các tác dụng phụ sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem 'Rủi ro và tác dụng phụ' bên dưới.)
Benzodiazepin – Benzodiazepin là một nhóm thuốc thúc đẩy giấc ngủ liên kết với một số phân nhóm thụ thể loại A gamma-aminobutyric acid (GABA) [ 64 ]. Chúng làm giảm thời gian bắt đầu giấc ngủ, kéo dài giấc ngủ giai đoạn 2, kéo dài tổng thời gian ngủ và có thể làm giảm một chút thời lượng tương đối của giấc ngủ chuyển động mắt nhanh (REM) [ 65 ]. Ngoài ra, chúng còn làm giảm lo lắng, suy giảm trí nhớ và có đặc tính chống co giật.
Các loại thuốc benzodiazepin thường được sử dụng để điều trị chứng mất ngủ bao gồm triazolam , estazolam , lorazepam , temazepam , flurazepam và quazepam . Sự khác biệt chính giữa các loại thuốc này là thời gian tác dụng của chúng. Triazolam có tác dụng ngắn; estazolam, lorazepam và temazepam có tác dụng trung gian; flurazepam và quazepam có tác dụng kéo dài ( bảng 5 ) [ 65 ]. Diazepam cũng có tác dụng kéo dài nhưng thường không được dùng để điều trị chứng mất ngủ vì thuốc có thời gian tác dụng kéo dài và có thể dẫn đến tích tụ các chất chuyển hóa có hoạt tính. Nên tránh sử dụng các thuốc benzodiazepin tác dụng kéo dài ở người lớn tuổi vì có nguy cơ cao bị tác dụng phụ ở nhóm bệnh nhân này [ 66 ].
Các phân tích tổng hợp của các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược chỉ ra rằng các thuốc benzodiazepin làm giảm độ trễ giấc ngủ và số lần thức giấc, đồng thời cải thiện thời lượng giấc ngủ và chất lượng giấc ngủ [ 61,62,67,68 ]. Những thay đổi điển hình liên quan đến những loại thuốc này bao gồm giảm thời gian bắt đầu giấc ngủ khoảng 10 phút và tăng tổng thời gian ngủ từ 30 đến 60 phút [ 61,62 ].
Các tác dụng phụ của thuốc benzodiazepin được mô tả dưới đây. (Xem 'Rủi ro và tác dụng phụ' bên dưới.)
Nonbenzodiazepin - Chất chủ vận thụ thể benzodiazepine nonbenzodiazepine có cấu trúc khác với các thuốc benzodiazepin và bao gồm nhiều hoạt động nhắm mục tiêu hơn vào một thụ thể GABA loại A. Hậu quả của tính đặc hiệu cao hơn của chúng là hoạt động giải lo âu và chống co giật ít hơn.
Nonbenzodiazepin dường như cải thiện cả kết quả giấc ngủ chủ quan và khách quan. Cụ thể, các phân tích tổng hợp của các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược chỉ ra rằng nonbenzodiazepin làm giảm độ trễ giấc ngủ và số lần thức giấc, đồng thời cải thiện thời lượng giấc ngủ và chất lượng giấc ngủ [ 59,61,62,67-69 ]. Nonbenzodiazepin có tác dụng phụ tăng lên so với giả dược.
Các loại thuốc nonbenzodiazepin thường được sử dụng để điều trị chứng mất ngủ bao gồm zaleplon , zolpidem , eszopiclone và zolpidem phóng thích kéo dài ( bảng 6 ):
●Zaleplon có thời gian bán hủy rất ngắn khoảng một giờ. Kết quả là, nó có hiệu quả đối với những bệnh nhân khó ngủ (tức là mất ngủ khởi phát khi ngủ), nhưng có thể không hiệu quả đối với những bệnh nhân khó duy trì giấc ngủ (tức là mất ngủ duy trì giấc ngủ) [ 70 ]. Do thời gian bán hủy rất ngắn nên khả năng gây buồn ngủ sau cơn say là tối thiểu sau thời gian ngủ bình thường. Tác dụng phụ đôi khi bao gồm nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau bụng và buồn ngủ [ 64 ]. Zaleplon không được chỉ định sử dụng lâu dài.
●Zolpidem có thời gian bán hủy khoảng 1,5 đến 2,4 giờ. Nó được chỉ định để điều trị ngắn hạn chứng mất ngủ đặc trưng bởi khó bắt đầu giấc ngủ [ 71 ]. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu, chóng mặt và buồn ngủ, từ đó có thể dẫn đến té ngã. Zolpidem không được chấp thuận để sử dụng lâu dài.
Zolpidem cũng có sẵn ở dạng viên hòa tan và dạng xịt uống cho những bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt viên thuốc. Có thể uống một viên thuốc hòa tan (1,75 đến 3,5 mg) vào giữa đêm để điều trị chứng mất ngủ duy trì giấc ngủ, với yêu cầu phải có ít nhất bốn giờ để ngủ sau khi dùng thuốc và ít nhất năm giờ trước khi lái xe. Vào tháng 1 năm 2013, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra thông báo an toàn khuyến nghị sử dụng liều thấp hơn cho phụ nữ so với khuyến cáo trước đây [ 72 ]. Điều này cũng nên được xem xét ở nam giới. (Xem phần 'Thận trọng về liều lượng' bên dưới.)
●Bản phát hành kéo dài của Zolpidem cũng có thời gian bán hủy khoảng 1,5 đến 2,4 giờ, nhưng được giải phóng trong thời gian dài hơn. Nó được phát triển để cải thiện cả chứng mất ngủ khởi phát khi ngủ và chứng mất ngủ duy trì giấc ngủ đồng thời tránh tác dụng phụ do say rượu, mặc dù nó chưa bao giờ được so sánh trực tiếp với zolpidem thông thường [ 73 ]. Tác dụng phụ của việc phóng thích kéo dài zolpidem tương đối ít, trong đó phổ biến nhất là đau đầu, buồn ngủ và chóng mặt, từ đó có thể dẫn đến té ngã [ 64 ]. Vào tháng 1 năm 2013, FDA đã khuyến nghị sử dụng liều thấp hơn ở phụ nữ so với khuyến cáo trước đây [ 72 ]. Liều thấp hơn này cũng nên được xem xét đối với nam giới. Trong một thông báo an toàn tiếp theo, FDA đã thêm cảnh báo rằng bệnh nhân không nên lái xe hoặc tham gia vào các hoạt động khác đòi hỏi sự tỉnh táo hoàn toàn vào ngày sau khi dùng zolpidem phóng thích kéo dài vì nồng độ zolpidem có thể duy trì đủ cao vào ngày hôm sau để làm suy giảm các hoạt động này [ 74 ].
Giấc ngủ có thể tồi tệ hơn trong đêm đầu tiên sau khi ngừng thuốc này. Zolpidem phóng thích kéo dài không chỉ giới hạn ở việc sử dụng ngắn hạn và có rất ít bằng chứng về việc lạm dụng hoặc phụ thuộc ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết, những loại thuốc này có thể hình thành thói quen khi sử dụng lâu dài. (Xem 'Tác dụng phụ của nonbenzodiazepin' bên dưới.)
●Eszopiclone có thời gian bán hủy dài nhất trong số các thuốc nonbenzodiazepin đã được phê duyệt, khoảng 5 đến 7 giờ. Điều này có thể kéo dài đến chín giờ ở bệnh nhân lớn tuổi. Eszopiclone có hiệu quả đối với cả chứng mất ngủ khởi phát giấc ngủ và chứng mất ngủ duy trì giấc ngủ [ 75 ]. Bệnh nhân dùng eszopiclone có thể có mùi vị kim loại khó chịu. Các tác dụng phụ được báo cáo khác cũng giống như các nhóm nonbenzodiazepin (đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, suy yếu vào ngày hôm sau ở một số bệnh nhân) [ 64,76 ]. (Xem 'Tác dụng phụ của nonbenzodiazepin' bên dưới.)
Giấc ngủ có thể tệ hơn vào đêm đầu tiên sau khi ngừng dùng thuốc này. Eszopiclone không bị giới hạn trong việc sử dụng ngắn hạn và có rất ít bằng chứng về việc lạm dụng hoặc phụ thuộc ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết, những loại thuốc này có thể hình thành thói quen khi sử dụng lâu dài.
Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng đều đánh giá liệu pháp ngắn hạn (ví dụ: 7 ngày), mặc dù một số thử nghiệm lâm sàng dài hơn đã được thực hiện. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, bệnh nhân được điều trị bằng eszopiclone trong sáu tháng đã cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm giới hạn công việc và cải thiện giấc ngủ so với giả dược [ 77 ]. Điều này tiếp tục tồn tại trong suốt quá trình thử nghiệm và gia hạn nhãn mở sáu tháng sau đó. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên khác trên 1018 bệnh nhân bị mất ngủ, dùng zolpidem kéo dài đến sáu tháng đã cải thiện thời gian khởi phát giấc ngủ, duy trì giấc ngủ, buồn ngủ buổi sáng, khả năng tập trung vào ngày hôm sau và hiệu suất làm việc so với giả dược [ 78,79 ].
Tác dụng phụ liên quan đến nonbenzodiazepin cũng tương tự như tác dụng phụ của thuốc benzodiazepin. Điều này sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem 'Rủi ro và tác dụng phụ' bên dưới.)
Chất chủ vận melatonin – Ramelteon là chất chủ vận melatonin. Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, việc sử dụng ramelteon trong thời gian ngắn có liên quan đến việc cải thiện thời gian khởi phát giấc ngủ ở bệnh nhân mất ngủ, nhưng mức độ tác động tương đối nhỏ và có thể không có ý nghĩa lâm sàng [ 60 ].
Một phân tích tổng hợp năm 2014 bao gồm 11 thử nghiệm và hơn 5700 bệnh nhân cho thấy ramelteon có liên quan đến sự cải thiện đáng kể về độ trễ giấc ngủ chủ quan (-4,6 phút) và tổng thời gian ngủ (7,3 phút) so với giả dược nhưng không có sự khác biệt đáng kể về các thông số khác, bao gồm tổng thời gian ngủ chủ quan, số lần thức giấc và sự tỉnh táo sau khi bắt đầu ngủ [ 80 ]. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu đều xem xét việc điều trị ngắn hạn và kết quả ở người lớn tuổi [ 80 ], một số ít thử nghiệm riêng lẻ đã chứng minh lợi ích chủ quan kéo dài ít nhất sáu tháng và sự cải thiện ở người lớn tuổi [ 81-85 ]. Hiệu quả chủ quan kéo dài đến một năm trong thử nghiệm nhãn mở [ 86 ].
Mặc dù ramelteon đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ và Nhật Bản, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã kết luận vào năm 2008 rằng không có đủ bằng chứng cho thấy thuốc có hiệu quả đối với chứng mất ngủ [ 87 ]. Nó không chấp thuận ramelteon để sử dụng. Tasimelteon là chất chủ vận melatonin thứ hai đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ để điều trị chứng rối loạn đánh thức giấc ngủ không kéo dài 24 giờ, một chứng rối loạn nhịp ngủ-thức sinh học xảy ra chủ yếu ở người mù [ 88,89 ].
Ramelteon liên kết với các thụ thể melatonin được biểu hiện ở nhân siêu âm với ái lực cao hơn nhiều so với chính melatonin và có thời gian bán hủy từ 1,5 đến 5 giờ [ 90,91 ]. Ramelteon được chuyển hóa ở gan và nên thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân suy gan. Chống chỉ định ở những bệnh nhân dùng fluvoxamine vì fluvoxamine có thể làm giảm chuyển hóa của ramelteon [ 92 ]. Ramelteon có hiệu quả hơn trong việc điều trị chứng mất ngủ khởi phát khi ngủ so với chứng mất ngủ duy trì giấc ngủ.
Tác dụng phụ liên quan đến chất chủ vận melatonin thường nhẹ hơn so với tác dụng phụ của thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepin. Tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn ngủ. (Xem phần 'Tác dụng phụ của chất chủ vận melatonin' bên dưới.)
Thuốc đối kháng thụ thể Orexin - Thuốc đối kháng thụ thể Orexin là một nhóm thuốc mới đang được phát triển để điều trị chứng mất ngủ. Orexin A và orexin B là các peptide thần kinh vùng dưới đồi đóng vai trò chính trong việc thúc đẩy sự tỉnh táo và điều chỉnh chu kỳ ngủ-thức [ 93 ]. Suvorexant , một chất đối kháng thụ thể orexin kép đường uống có thời gian bán hủy 12 giờ, đã được FDA chấp thuận vào tháng 8 năm 2014 [ 94 ].
Hiệu quả của suvorexant đã được chứng minh trong một thử nghiệm quốc tế đa trung tâm trên 781 bệnh nhân mắc chứng mất ngủ nguyên phát được chỉ định ngẫu nhiên dùng suvorexant hàng đêm hoặc giả dược theo tỷ lệ 2:1 trong một năm, sau đó là giai đoạn ngừng ngẫu nhiên trong hai tháng [ 95 ]. Liều suvorexant được sử dụng là 40 mg cho bệnh nhân <65 tuổi và 30 mg cho bệnh nhân ≥65 tuổi. Sau một tháng, bệnh nhân được điều trị bằng suvorexant đã cải thiện tổng thời gian ngủ chủ quan (39 so với 16 phút; chênh lệch 23 phút, KTC 95% 16-29) và thời gian bắt đầu ngủ chủ quan (-18 so với -8 phút, KTC 95% -15). đến -5) so với giả dược. Hai phần ba số bệnh nhân ở mỗi nhóm đã hoàn thành một năm điều trị; sự cải thiện về giấc ngủ chủ quan vẫn tồn tại sau một năm. Tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn ngủ, thường gặp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng suvorexant so với giả dược (13 so với 3%). Có xu hướng mất ngủ trở lại khi ngừng sử dụng suvorexant. Một thử nghiệm nhỏ hơn cho thấy kết quả tương tự với điều trị ngắn hạn và bằng chứng về độ chênh lệch liều lượng đáp ứng cả về hiệu quả và tác dụng phụ với liều từ 10 đến 80 mg mỗi đêm [ 96 ].
Trong thử nghiệm hiệu suất lái xe vào ngày hôm sau, một số nam giới và phụ nữ được điều trị bằng 20 mg suvorexant đã bị suy giảm hiệu suất lái xe, bao gồm 5 trong số 52 đối tượng đã ngừng thử nghiệm sớm do buồn ngủ và FDA đã phê duyệt suvorexant ở liều tối đa 20 mg. mỗi đêm [ 94,97 ]. Nên bắt đầu điều trị ở liều thấp nhất (5 mg) để có thể xác định được liều thấp nhất có hiệu quả. Suvorexant được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) và có khả năng tăng độc tính khi sử dụng kết hợp với thuốc ức chế CYP3A4 ( bảng 7 ). Liều suvorexant được khuyến nghị là 5 mg ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải và không nên sử dụng kết hợp với thuốc ức chế CYP3A4 mạnh. Do khả năng phụ thuộc và lạm dụng, đây là chất được kiểm soát theo lịch trình C-IV. Tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn ngủ ban ngày. Giống như các thuốc an thần khác, nó có khả năng làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn nhịp thở khi ngủ ở những bệnh nhân dễ bị tổn thương. (Xem 'Tác dụng phụ của thuốc đối kháng orexin' bên dưới.)
Vai trò của loại thuốc này trong điều trị chứng mất ngủ vẫn chưa được xác định, vì suvorexant và các loại thuốc tương tự khác đang được phát triển vẫn chưa được so sánh trực tiếp với các liệu pháp điều trị chứng mất ngủ khác. Một chất đối kháng thụ thể orexin khác, almorexant, cũng đang được phát triển [ 98,99 ].
Các loại thuốc khác – Nhiều loại thuốc khác có tác dụng an thần nhưng không được khuyến khích sử dụng thường xuyên ở bệnh nhân mất ngủ. Chúng bao gồm thuốc chống trầm cảm, diphenhydramine , thuốc chống loạn thần và barbiturat.
Thuốc chống trầm cảm – Một loại thuốc chống trầm cảm, doxepin , đã được FDA chấp thuận với liều 3 và 6 mg chủ yếu để điều trị chứng mất ngủ. Các thuốc chống trầm cảm khác (ví dụ amitriptyline , trazodone ) có tác dụng an thần do hoạt động kháng cholinergic hoặc kháng histamine trung ương. Thuốc chống trầm cảm như vậy có thể hữu ích trong việc quản lý bệnh nhân mất ngủ liên quan đến trầm cảm, mặc dù chúng không được FDA chấp thuận để điều trị chứng mất ngủ.
Thuốc chống trầm cảm có tác dụng an thần cũng đã được đánh giá ở những bệnh nhân mất ngủ không bị trầm cảm trong một số nghiên cứu:
●Trong một thử nghiệm phân ngẫu nhiên 240 bệnh nhân lớn tuổi bị mất ngủ vào nhóm dùng doxepin liều thấp (1 hoặc 3 mg) hoặc giả dược trong 12 tuần, những bệnh nhân dùng liều doxepin 3 mg đã giảm thời gian thức giấc sau khi bắt đầu ngủ, tổng thời gian thức giấc tăng lên. thời gian ngủ, tăng hiệu quả giấc ngủ và tăng chất lượng giấc ngủ tự báo cáo khi so sánh với giả dược. Những bệnh nhân dùng liều doxepin 1 mg có sự cải thiện không nhất quán về một số kết quả đo lường ở một số thời điểm [ 100 ].
●Một thử nghiệm khác phân ngẫu nhiên 306 bệnh nhân không trầm cảm bị mất ngủ vào nhóm dùng trazodone , zolpidem hoặc giả dược trong hai tuần [ 101 ]. Sau một tuần điều trị, trazodone đã cải thiện độ trễ giấc ngủ chủ quan, thời gian ngủ, thời gian thức dậy sau khi bắt đầu ngủ và số lần thức giấc so với giả dược. Tuy nhiên, sau hai tuần, nhóm trazodone không khác biệt đáng kể so với nhóm dùng giả dược.
Bất chấp tác dụng thúc đẩy giấc ngủ của chúng, việc sử dụng thường xuyên các thuốc chống trầm cảm an thần ngoài doxepin liều thấp để điều trị chứng mất ngủ ở những bệnh nhân không bị trầm cảm vẫn chưa được khuyến khích vì tác dụng an thần có xu hướng tồn tại trong thời gian ngắn và các tác dụng phụ khác là phổ biến [ 1,102 ] . Hướng dẫn thực hành của Viện Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (AASM) bao gồm doxepin trong số các loại thuốc được liệt kê là lựa chọn để kiểm soát việc duy trì giấc ngủ trong chứng mất ngủ mãn tính nhưng đề nghị không sử dụng trazodone dựa trên dữ liệu ít ỏi và quy mô tác dụng nhỏ được quan sát thấy trong một thử nghiệm ngẫu nhiên duy nhất [ 60 ].
Diphenhydramine – Nhiều loại thuốc hỗ trợ giấc ngủ không kê đơn có chứa diphenhydramine (thuốc kháng histamine an thần) hoặc kết hợp diphenhydramine với thuốc giảm đau. Có rất ít bằng chứng cho thấy diphenhydramine cải thiện chứng mất ngủ và nó có thể gây buồn ngủ vào ngày hôm sau (do thời gian bán hủy dài). Các tác dụng phụ khác bao gồm giảm sự tỉnh táo, giảm chức năng nhận thức, mê sảng, khô miệng, mờ mắt, bí tiểu, táo bón và tăng áp lực nội nhãn [ 1 ]. Không nên sử dụng diphenhydramine thường xuyên để điều trị chứng mất ngủ [ 60 ].
Thuốc chống loạn thần – Thuốc chống loạn thần đã được sử dụng để điều trị chứng mất ngủ. Tuy nhiên, có rất ít thử nghiệm chứng minh tính hiệu quả của các loại thuốc này và tất cả đều có tác dụng phụ đáng kể. Việc sử dụng thuốc chống loạn thần thường xuyên để điều trị chứng mất ngủ ở bệnh nhân không bị rối loạn tâm thần không được khuyến khích [ 1 ].
Barbiturat – Barbiturat tương tự đã được sử dụng để điều trị chứng mất ngủ. Tuy nhiên, tất cả đều có tác dụng phụ đáng kể. Không nên sử dụng thuốc an thần thường xuyên để điều trị chứng mất ngủ [ 1 ].
Không cần kê đơn - Các sản phẩm thảo dược, hormone và đồ uống có cồn đã được sử dụng làm thuốc hỗ trợ giấc ngủ cho bệnh nhân mất ngủ nhưng có rất ít dữ liệu để đánh giá hiệu quả của chúng. Các tác nhân này không được FDA quản lý.
●Sản phẩm thảo dược – Một loạt các sản phẩm thảo dược được cho là có ích cho chứng mất ngủ. Tuy nhiên, có rất ít bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về hiệu quả của nhiều loại thảo dược và đối với những loại đã được nghiên cứu kỹ lưỡng (ví dụ, cây nữ lang), có rất ít bằng chứng về lợi ích. Một phân tích tổng hợp bao gồm 14 thử nghiệm ngẫu nhiên trên hơn 1600 bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa bất kỳ loại thuốc thảo dược nào và giả dược trên bất kỳ biện pháp hiệu quả lâm sàng nào trong số 13 biện pháp điều trị chứng mất ngủ [ 103 ]. Phần lớn các thử nghiệm (11 trong số 14) nghiên cứu về cây nữ lang; hoa cúc, kava và wiling được nghiên cứu trong một thử nghiệm. Không giống như các loại thảo dược khác được nghiên cứu, cây nữ lang có liên quan đến số lượng tác dụng phụ trên mỗi người cao hơn so với giả dược. Valerian cũng có thể gây ra tác dụng gây độc cho gan [ 1 ]. Sự ô nhiễm với các chất không mong muốn gây ra vấn đề cho nhiều biện pháp tự nhiên như vậy. (Xem phần “Tổng quan về thuốc thảo dược và thực phẩm bổ sung” .)
●Melatonin - Melatonin là một loại hormone thường được tiết ra bởi tuyến tùng. Nó không được khuyến cáo là phương pháp điều trị chứng mất ngủ ở hầu hết bệnh nhân [ 60 ], ngoại trừ khi rối loạn giấc ngủ là do hội chứng giai đoạn ngủ-thức muộn (rối loạn nhịp sinh học khi ngủ) [ 1,60,104-109 ]. Nó có vẻ an toàn khi sử dụng trong thời gian ngắn (ba tháng hoặc ít hơn) [ 106 ]. (Xem “Rối loạn giai đoạn ngủ-thức muộn”, phần ‘Quản lý’ .)
●Rượu – Rượu thường được tự kê đơn như một chất hỗ trợ giấc ngủ vì nó làm giảm thời gian cần thiết để chìm vào giấc ngủ, ít nhất là trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, rượu có thể gây rối loạn giấc ngủ vào ban đêm và làm mất ổn định đường hô hấp trên và gây ngưng thở khi ngủ. Những tác động tiêu cực này, cùng với nguy cơ phụ thuộc và tương tác đáng kể với các loại thuốc khác, đã ngăn cản việc sử dụng rượu để điều trị chứng mất ngủ [ 110 ]. (Xem "Mất ngủ ở bệnh nhân rối loạn sử dụng chất gây nghiện", phần 'Rượu' .)
Rủi ro và tác dụng phụ
Phổ biến đối với tất cả các loại thuốc ngủ - Các tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến các thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepin là thuốc an thần còn sót lại vào ban ngày, buồn ngủ, chóng mặt, chóng mặt, suy giảm nhận thức, mất phối hợp vận động và lệ thuộc [ 1,61,62,67 ]. Ngoài ra, hầu hết các thuốc ngủ đều là thuốc ức chế hô hấp có thể làm trầm trọng thêm tình trạng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn hoặc giảm thông khí.
Sử dụng lâu dài có thể hình thành thói quen và chứng mất ngủ tái phát có thể xảy ra khi ngừng sử dụng một số loại thuốc tác dụng ngắn. Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm các hành vi phức tạp liên quan đến giấc ngủ (ví dụ như mộng du, lái xe, gọi điện thoại, ăn uống hoặc quan hệ tình dục khi chưa hoàn toàn tỉnh táo), chứng mất trí nhớ trước (đặc biệt với triazolam hoặc khi dùng với rượu), hành vi hung hăng và phản ứng dị ứng nghiêm trọng [ 65,111 ]. Có thể xảy ra quá liều gây chết người [ 112 ], đặc biệt khi sử dụng đồng thời rượu hoặc chất ức chế hệ thần kinh trung ương khác. (Xem 'Nguy cơ tự tử' bên dưới.)
Tác dụng phụ của nonbenzodiazepin – Nói chung, tác dụng phụ liên quan đến nonbenzodiazepin tương tự như tác dụng phụ của thuốc benzodiazepin, nhưng tần suất và mức độ nghiêm trọng của chúng có thể ít hơn [ 61,62 ]. Điều này có lẽ liên quan đến thời gian bán hủy ngắn hơn của chúng, mặc dù như được thảo luận dưới đây, tình trạng suy yếu vào buổi sáng hôm sau ngày càng được ghi nhận với liều cao hơn và ở một số nhóm bệnh nhân nhất định. (Xem phần 'Thận trọng về liều lượng' bên dưới.)
Hầu hết các hành vi phức tạp liên quan đến giấc ngủ đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng nonbenzodiazepin đều liên quan đến zolpidem , nhưng vẫn chưa biết liệu điều này phản ánh việc sử dụng rộng rãi zolpidem hay mối liên quan giữa tác nhân và tác dụng phụ [ 65 ]. Trong một nghiên cứu, zolpidem chiếm 12% tổng số ca cấp cứu do các tác dụng phụ của thuốc liên quan đến thuốc tâm thần ở Hoa Kỳ trong giai đoạn 2009 đến 2011, và 21% trong tổng số các ca cấp cứu liên quan đến người lớn ≥65 tuổi [ 113 ]. Các tác dụng phụ khác đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng nonbenzodiazepin bao gồm mùi vị khó chịu ( eszopiclone ) và ảo giác (zolpidem).
Theo một phân tích tổng hợp , tỷ lệ nhiễm trùng (ví dụ như đường hô hấp trên, viêm tai giữa, đường tiết niệu, viêm kết mạc, các bệnh khác) cũng có thể tăng lên ở những bệnh nhân dùng nonbenzodiazepine . Hai nghiên cứu tiếp theo, một ở người và một ở chuột, cũng đã báo cáo nguy cơ viêm phổi tăng lên liên quan đến các thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepine zopiclone , có thể liên quan đến việc điều chỉnh hoạt động của GABA loại A trong quá trình lây nhiễm [ 115,116 ]. Một nghiên cứu trên chuột cho thấy nguy cơ này có thể lan rộng đến tất cả các loại thuốc thôi miên hoạt động tại địa điểm này [ 116 ].
Biện pháp phòng ngừa về liều lượng - Khuyến cáo về liều lượng cho thuốc thôi miên theo truyền thống được dựa trên hiệu quả thống kê của nhóm hơn là phản ứng của từng cá nhân. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều nhận thức rằng sự biến đổi trong quá trình chuyển hóa nonbenzodiazepine có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc và tác dụng phụ vào sáng hôm sau. Các thông báo an toàn được xem xét dưới đây gợi ý rằng các bác sĩ lâm sàng nên tăng cường độ nhạy cảm với tác dụng tồn dư vào ngày hôm sau khi kê đơn bất kỳ loại thuốc nào trong nhóm này và nên giáo dục bệnh nhân về điều đó.
●Vào năm 2013, FDA đã công bố một thông báo an toàn rằng liều khuyến cáo của zolpidem được đặt ở liều thấp nhất (5 mg cho tất cả các loại ngoại trừ zolpidem phóng thích kéo dài, hiện là 6,25 mg) cho phụ nữ và cũng được xem xét cho nam giới [ 72 ]. Ngoài ra, một cảnh báo mới đã được đưa ra đối với việc phát hành kéo dài zolpidem, khuyến cáo các cá nhân không nên lái xe hoặc các hoạt động khác đòi hỏi sự tỉnh táo về tinh thần vào ngày sau khi dùng thuốc [ 74 ]. Những khuyến nghị này dựa trên các nghiên cứu cho thấy nồng độ zolpidem trong máu trên khoảng 50 ng/mL dường như có khả năng làm suy giảm khả năng lái xe đến mức làm tăng nguy cơ xảy ra tai nạn. Nồng độ này trong máu được tìm thấy ở khoảng 15% phụ nữ và 3% nam giới 8 giờ sau khi dùng 10 mg zolpidem. 8 giờ sau khi sử dụng công thức giải phóng kéo dài của zolpidem, 33% phụ nữ và 25% nam giới vẫn có mức máu tăng cao này.
Khuyến cáo bổ sung không được đưa ra cho người lớn tuổi, những người trước đây đã được khuyên nên sử dụng liều thấp nhất của các loại thuốc này, nhưng cần có sự chăm sóc bổ sung cho những bệnh nhân này. (Xem 'Người lớn tuổi' bên dưới.)
●Vào năm 2014, một thông tin an toàn tương tự đã được ban hành đối với eszopiclone , dựa trên dữ liệu cho thấy liều 2 và 3 mg có thể liên quan đến suy giảm kỹ năng lái xe, trí nhớ và khả năng phối hợp kéo dài hơn 11 giờ mà không có nhận thức chủ quan ở một số bệnh nhân [ 117 ]. Hiện nay, liều khởi đầu là 1 mg được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân.
Tác dụng phụ của thuốc chủ vận melatonin – Ramelteon có ít tác dụng phụ hơn nonbenzodiazepin hoặc benzodiazepin [ 118 ]. Nó không liên quan đến các tác dụng phụ thôi miên (ví dụ như thiếu hụt hiệu suất còn lại vào ngày hôm sau), cai nghiện hoặc mất ngủ tái phát và dường như không hình thành thói quen [ 85,118 ]. Ramelteon ít có khả năng bị lạm dụng và không phải là chất được Cục Quản lý Thực thi Ma túy Hoa Kỳ (DEA) kê đơn, không giống như hầu hết các loại thuốc khác dùng để điều trị chứng mất ngủ. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn ngủ, chóng mặt, buồn nôn, mệt mỏi và đau đầu [ 1,65 ]. Nồng độ prolactin tăng cao và nồng độ testosterone giảm có thể xảy ra, nhưng việc theo dõi thường xuyên cả hai đều không được chỉ định nếu không có các chỉ định lâm sàng khác.
Tác dụng phụ của thuốc đối kháng orexin – Tác dụng phụ phổ biến nhất của suvorexant là buồn ngủ ban ngày và đau đầu. Cũng như các loại thuốc ngủ khác, khả năng lái xe vào ngày hôm sau có thể bị suy giảm do thời gian bán hủy dài của thuốc [ 119 ]. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm mộng du, rối loạn hành vi giấc ngủ REM (RBD), ý tưởng tự tử và xuất hiện tình trạng tê liệt khi ngủ, ảo giác thôi miên và chứng mất trương lực nhẹ (như đã thấy trong chứng ngủ rũ). Nguy cơ RBD có thể cao nhất ở những bệnh nhân mắc bệnh Parkinson và các bệnh lý alpha-synucleinopathies khác, được biết là có liên quan đến RBD [ 120 ]. (Xem phần “Rối loạn hành vi khi ngủ chuyển động mắt nhanh” .)
Suvorexant được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) và có khả năng tăng độc tính khi sử dụng kết hợp với thuốc ức chế CYP3A4 ( bảng 7 ).
Dữ liệu hạn chế cho thấy suvorexant có tác dụng tương đối nhỏ đối với mức độ nghiêm trọng của chứng rối loạn nhịp thở khi ngủ ở những bệnh nhân dễ bị tổn thương [ 121,122 ], mặc dù giống như các thuốc an thần khác, nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này cho đến khi có nhiều kinh nghiệm hơn về thuốc. Trong một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm về giấc ngủ, 26 bệnh nhân mắc chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn ở mức độ nhẹ đến trung bình đã được dùng 40 mg suvorexant hoặc giả dược trong bốn đêm liên tiếp trong một thiết kế chéo và chỉ số ngưng thở-giảm thở trung bình (AHI) tăng trung bình là 2,7 (95). % CI 0,2-5,1) sau nhiều liều suvorexant [ 122 ]. AHI tăng ≥5 biến cố mỗi giờ ở 8 bệnh nhân (từ 5 đến 20) và giảm ≥5 biến cố ở 3 bệnh nhân.
Người lớn tuổi - Người lớn tuổi có nguy cơ gặp tác dụng phụ đặc biệt cao từ thuốc thôi miên, bao gồm an thần quá mức, suy giảm nhận thức, mê sảng, lang thang ban đêm, kích động, nhầm lẫn sau phẫu thuật, vấn đề về thăng bằng và suy giảm hiệu suất hoạt động hàng ngày [ 123-125 ]. Nguy cơ té ngã tăng lên với những hậu quả nghiêm trọng, bao gồm chấn thương sọ não và gãy xương hông, đã được quan sát thấy khi dùng cả thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepin như zolpidem [ 124,126 ].
Trong một phân tích tổng hợp gồm 24 thử nghiệm ngẫu nhiên (2417 bệnh nhân) đánh giá tác động của liệu pháp dược lý ở người lớn trên 60 tuổi bị mất ngủ, đã có sự cải thiện về chất lượng giấc ngủ, tổng thời gian ngủ và tần suất thức giấc vào ban đêm [ 127 ]. Tuy nhiên, mức độ của những lợi ích này tương đối nhỏ so với mức tăng từ hai đến năm lần về các biến cố bất lợi về nhận thức hoặc tâm thần vận động. Điều này cho thấy cần thận trọng hơn khi quyết định liệu liệu pháp điều trị bằng thuốc có được chỉ định cho bệnh nhân lớn tuổi bị mất ngủ hay không.
Tỷ lệ tử vong - Một số nghiên cứu quan sát đã tìm thấy mối liên quan giữa việc sử dụng hoặc kê đơn thuốc thôi miên và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và/hoặc ung thư, với tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh nằm trong khoảng từ 1,1 đến 4,5 [ 128-133 ]. Mối liên quan này đã được quan sát thấy ở người trưởng thành nói chung [ 128-130,132,133 ], phụ nữ sau mãn kinh [ 131 ] và ở những bệnh nhân bị tâm thần phân liệt [ 134 ]. Các nghiên cứu khác ở người lớn tuổi đã không tìm thấy mối liên hệ đáng kể giữa việc sử dụng thuốc thôi miên và tỷ lệ tử vong sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn [ 135,136 ].
Một trong những nghiên cứu lớn hơn cho thấy rằng thuốc thôi miên (bao gồm các thuốc được kê đơn thường xuyên như zolpidem và temazepam ) có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc cả ung thư và tử vong, ngay cả ở mức kê đơn dưới 18 liều mỗi năm trong thời gian 2,5 năm [ 128 ]. Một nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu lớn khác bao gồm hơn 34.000 bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên lần đầu tiên được kê đơn thuốc giải lo âu hoặc thuốc thôi miên hoặc cả hai từ năm 1998 đến 2001, phù hợp với độ tuổi, giới tính và thực hành chăm sóc ban đầu với gần 70.000 đối chứng [ 133 ]. Trong thời gian theo dõi trung bình là 7,6 năm, việc kê đơn thuốc giải lo âu và thuốc thôi miên có liên quan đến nguy cơ tử vong tăng gấp đôi sau khi điều chỉnh một loạt các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn, bao gồm các bệnh đi kèm về y tế và tâm thần, rối loạn giấc ngủ và các loại thuốc khác. Sau khi loại trừ các trường hợp tử vong trong năm theo dõi đầu tiên, hiệu ứng này dẫn đến có thêm 4 trường hợp tử vong trên 100 người được theo dõi trong khoảng thời gian 7 năm.
Tuy nhiên, mối liên hệ được tìm thấy trong các nghiên cứu quan sát này không chỉ ra mối quan hệ nhân quả. Mất ngủ mãn tính có liên quan đến nhiều bệnh đi kèm về y tế và tâm thần, nhiều bệnh trong số đó có liên quan đến tử vong sớm và khó loại trừ các yếu tố gây nhiễu còn sót lại do chỉ định hoặc các yếu tố không đo lường được khác. Cần có một cuộc điều tra trong tương lai về việc sử dụng thuốc thôi miên lâu dài so với giả dược và điều trị hành vi.
Nguy cơ tự tử – Bản thân chứng mất ngủ có liên quan đến việc tăng nguy cơ tự tử, nguyên nhân chủ yếu có thể là do trầm cảm tiềm ẩn [ 137 ]. Việc kê đơn thuốc thôi miên ở bệnh nhân mất ngủ có làm thay đổi nguy cơ tự tử hay không vẫn chưa được biết rõ ràng. Các thử nghiệm ngẫu nhiên ở bệnh nhân mất ngủ không tìm thấy sự khác biệt về ý định tự tử ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ngủ so với giả dược. Mặc dù nhìn chung có thể yên tâm, nhưng chất lượng của dữ liệu này bị hạn chế do số lượng các sự kiện được quan sát thấp, loại trừ những bệnh nhân có tiền sử trầm cảm hoặc có tiền sử tự tử trong hầu hết các thử nghiệm và thời gian theo dõi ngắn hạn.
Một đánh giá có hệ thống năm 2017 đã xác định một số nghiên cứu quan sát hồi cứu và tương lai cho thấy mối liên hệ tích cực giữa ý định tự tử và việc sử dụng thuốc thôi miên nhưng kết luận rằng không có nghiên cứu nào kiểm soát đầy đủ đối với trầm cảm hoặc các rối loạn tâm thần khác có thể liên quan đến chứng mất ngủ [ 138 ]. Các nghiên cứu khác cho thấy rằng điều trị chứng mất ngủ ở bệnh nhân trầm cảm trong một số trường hợp sẽ đẩy nhanh quá trình hồi phục sau trầm cảm [ 4,139 ], và trong các trường hợp khác ít nhất cải thiện chứng mất ngủ và hoạt động vào ngày hôm sau, nếu không nhất thiết ảnh hưởng đến mức độ trầm cảm [ 140,141 ].
Ở Hoa Kỳ, hầu hết các thuốc thôi miên đều có cảnh báo hoặc cảnh báo về nguy cơ tự tử ở bệnh nhân trầm cảm. Mặc dù chưa được nghiên cứu hoặc xác nhận chính thức, nhưng các thực hành kê đơn an toàn có thể giúp giảm thiểu nguy cơ tự tử và các rủi ro khác bao gồm sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả để kiểm soát các triệu chứng, tránh sử dụng đồng thời rượu và các thuốc an thần khác cũng như theo dõi thường xuyên để đánh giá hiệu quả của thuốc. , tác dụng phụ và nhu cầu dùng thuốc liên tục ( bảng 8 ) [ 138 ]. Bệnh nhân mắc bệnh trầm cảm đi kèm nên được đánh giá về ý tưởng tự tử trước khi kê đơn thuốc ngủ và nếu có, hãy theo dõi chặt chẽ đồng thời xem xét các lựa chọn điều trị khác cho chứng mất ngủ. (Xem "Trầm cảm đơn cực ở người lớn: Đánh giá và chẩn đoán", phần 'Nguy cơ tự tử' và "Ý tưởng và hành vi tự tử ở người lớn", phần 'Đánh giá bệnh nhân' .)
Tương tác thuốc – Sử dụng đồng thời bất kỳ loại thuốc ngủ và rượu (hoặc thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác) làm tăng nguy cơ trầm cảm hệ thần kinh trung ương và do đó, bị chống chỉ định.
Hầu hết các thuốc benzodiazepin (trừ lorazepam , oxazepam và temazepam ) và nonbenzodiazepin đều được chuyển hóa bởi hệ thống CYP3A4 [ 65 ]. Các chất ức chế hệ thống CYP3A4 (ví dụ, clarithromycin ) làm tăng nguy cơ độc tính liên quan đến các thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepin, trong khi các chất gây cảm ứng hệ thống CYP3A4 (ví dụ, rifampin ) có thể làm giảm hiệu quả của các thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepin.
Ramelteon được chuyển hóa bởi hệ thống CYP1A2 và ở mức độ thấp hơn là hệ thống CYP2C9 và CYP3A4 [ 65 ]. Fluvoxamine là chất ức chế mạnh hệ thống CYP1A2 và không nên sử dụng cùng với ramelteon vì nó làm tăng đáng kể nồng độ ramelteon trong huyết thanh. Các chất ức chế khác của hệ thống CYP1A2 (ví dụ: ciprofloxacin ), CYP2C9 hoặc CYP3A4 cũng có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc ramelteon, trong khi các chất gây cảm ứng hệ thống CYP (ví dụ: rifampin ) có thể làm giảm hiệu quả của ramelteon.
Suvorexant được chuyển hóa bởi hệ thống CYP3A và không nên dùng kết hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A (ví dụ ketoconazole , nhiều loại thuốc kháng vi-rút) ( bảng 7 ). Ngược lại, tác dụng của suvorexant có thể giảm khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh (ví dụ: rifampin , carbamazepine , phenytoin ).
TRỊ LIỆU KẾT HỢP — Liệu pháp kết hợp bao gồm việc kê đơn cả liệu pháp hành vi nhận thức cho chứng mất ngủ (CBT-I) và một loại thuốc, thường trong sáu đến tám tuần. Sau đó, thuốc sẽ được giảm dần hoặc theo lịch trình khi cần thiết trong khi tiếp tục CBT-I.
Hai thử nghiệm từ cùng một nhà nghiên cứu minh họa tác dụng của liệu pháp phối hợp:
●Thử nghiệm đầu tiên chỉ định ngẫu nhiên 78 bệnh nhân mắc chứng mất ngủ dai dẳng để nhận CBT-I đơn thuần, temazepam đơn thuần, CBT-I cộng với temazepam hoặc giả dược trong 8 tuần [ 142 ]. Vào cuối giai đoạn điều trị, tất cả các liệu pháp đều giảm đáng kể thời gian thức giấc sau khi bắt đầu ngủ so với giả dược, mặc dù không có sự khác biệt đáng kể khi so sánh các nhóm điều trị với nhau. Hai năm sau khi hoàn thành điều trị, chỉ có nhóm CBT-I duy trì được mức giảm thời gian thức sau khi bắt đầu giấc ngủ ban đầu.
●Thử nghiệm thứ hai chỉ định ngẫu nhiên 160 bệnh nhân mắc chứng mất ngủ dai dẳng nhận CBT-I cộng với zolpidem hoặc CBT-I đơn thuần trong sáu tuần [ 143 ]. Cả hai nhóm đều giảm độ trễ khởi phát giấc ngủ, giảm thời gian thức giấc sau khi bắt đầu ngủ và tăng hiệu quả giấc ngủ khi so sánh với mức cơ bản sau sáu tuần. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ thuyên giảm khi các nhóm được so sánh với nhau (44 so với 39%). Các bệnh nhân sau đó được phân nhóm ngẫu nhiên thứ cấp. Bệnh nhân trong nhóm CBT-I đơn độc được phân ngẫu nhiên vào nhóm không điều trị hoặc duy trì CBT-I, trong khi bệnh nhân trong nhóm CBT-I cộng với zolpidem được phân ngẫu nhiên vào nhóm duy trì CBT-I hoặc duy trì CBT-I cộng với zolpidem khi cần thiết. Sự cải thiện độ trễ giấc ngủ, thời gian thức dậy sau khi bắt đầu giấc ngủ và hiệu quả giấc ngủ được duy trì ở tất cả các nhóm sau 6, 12 và 24 tháng, với một chút lợi thế khi duy trì CBT-I mà không cần tiếp tục sử dụng zolpidem khi cần thiết [ 144 ].
Tổng hợp lại, bằng chứng chỉ ra rằng chỉ riêng CBT-I, điều trị bằng thuốc đơn thuần và liệu pháp phối hợp đều cải thiện các biện pháp điều trị chứng mất ngủ (ví dụ: thời gian thức dậy sau khi bắt đầu ngủ) trong vòng vài tuần kể từ khi bắt đầu trị liệu. Tiếp tục CBT-I một mình sau khi hoàn thành liệu pháp ban đầu dường như là lựa chọn tốt nhất để duy trì sự cải thiện lâu dài. CBT-I cũng làm tăng khả năng thuốc cuối cùng có thể được giảm dần [ 145 ].
Nếu liệu pháp hạn chế giấc ngủ được kết hợp với thuốc thôi miên, các bác sĩ lâm sàng nên lưu ý rằng sự kết hợp giữa tình trạng thiếu ngủ một phần mãn tính và tình trạng nôn nao do dùng thuốc có thể làm tăng đáng kể tình trạng buồn ngủ ban ngày và nguy cơ hành vi. (Xem 'Tác dụng phụ' ở trên.)
Bằng chứng không đủ để chứng minh liệu pháp phối hợp là biện pháp quản lý ban đầu thường quy cho bệnh nhân mất ngủ. Nhiều bệnh nhân sẽ cải thiện chỉ với CBT-I mà không cần điều trị bằng thuốc.
THEO DÕI — Nếu điều trị thành công, bệnh nhân sẽ báo cáo rằng giấc ngủ được cải thiện vào ban đêm và cải thiện tình trạng thiếu hụt vào ban ngày. Việc ngừng thuốc nên được cân nhắc ở bất kỳ bệnh nhân nào đang điều trị bằng thuốc đơn thuần hoặc điều trị phối hợp.
Những bệnh nhân có ít cải thiện trong lần thử nghiệm đầu tiên với liệu pháp nhận thức hành vi, liệu pháp dùng thuốc hoặc liệu pháp kết hợp có thể có những nguyên nhân khác gây ra tình trạng khó ngủ. Việc tuân thủ điều trị theo quy định phải được xác nhận và sau đó thực hiện đánh giá chẩn đoán bổ sung. Những bệnh nhân như vậy thường yêu cầu chuyển đến trung tâm điều trị rối loạn giấc ngủ để được đánh giá chứng ngưng thở khi ngủ hoặc các nguyên nhân cơ bản khác. Việc đánh giá như vậy được chỉ định sớm hơn (tức là trước khi điều trị thông thường thất bại) nếu có nghi ngờ lâm sàng rằng tồn tại chứng ngưng thở khi ngủ hoặc nguyên nhân khác. (Xem phần “Tổng quan về chứng mất ngủ ở người lớn” .)
Những bệnh nhân khác ban đầu có thể đáp ứng với điều trị bằng thuốc nhưng sau đó tái phát trong khi vẫn dùng loại thuốc tương tự. Trong những trường hợp như vậy, cần phải đánh giá lại lâm sàng để xác định xem liệu có những thay đổi về lối sống hay các yếu tố mới khác có thể làm trầm trọng thêm tình trạng mất ngủ hay không. Có dữ liệu hạn chế về khả năng dung nạp và dung nạp chéo giữa các loại thuốc khác nhau dùng để điều trị chứng mất ngủ, nhưng có thể có một số lượng dung nạp đối với các thuốc benzodiazepin và chất chủ vận thụ thể nonbenzodiazepine [ 146-148 ].
Các quyết định điều trị ở những bệnh nhân có khả năng dung nạp phải được cá nhân hóa, có tính đến các yếu tố như tác dụng phụ, thời gian điều trị, các liệu pháp trước đó và các lựa chọn thay thế sẵn có, chẳng hạn như liệu pháp hành vi. Nếu việc thay đổi lối sống và các yếu tố làm trầm trọng khác đã được loại trừ, chúng tôi xem xét các phương pháp tiếp cận sau:
●Ở một bệnh nhân phàn nàn về việc mất hiệu quả của một loại thuốc nonbenzodiazepine tác dụng ngắn, chẳng hạn như zolpidem , chúng tôi đề nghị thử nghiệm một loại thuốc có tác dụng dài hơn, chẳng hạn như eszopiclone hoặc chuyển sang dùng thuốc thuộc nhóm khác, chẳng hạn như doxepin liều thấp. .
●Một số bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc ngừng dùng thuốc, sau thời gian đó họ có thể đáp ứng lại với liệu pháp điều trị bằng thuốc ban đầu.
●Tổ chức trị liệu hành vi có thể giúp một số bệnh nhân tránh xa việc sử dụng lâu dài chất chủ vận thụ thể benzodiazepine hoặc nonbenzodiazepine. (Xem 'Liệu pháp hành vi' ở trên.)
LIÊN KẾT HƯỚNG DẪN XÃ HỘI — Các liên kết tới các hướng dẫn của xã hội và chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên thế giới được cung cấp riêng. (Xem “Liên kết hướng dẫn của xã hội: Mất ngủ ở người lớn” .)
THÔNG TIN DÀNH CHO BỆNH NHÂN - UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, "Cơ bản" và "Ngoài cơ bản". Các phần giáo dục bệnh nhân Cơ bản được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, dành cho trình độ đọc từ lớp 5 đến lớp 6 và trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có về một tình trạng nhất định. Những bài viết này phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có cái nhìn tổng quát và thích những tài liệu ngắn gọn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài viết này được viết ở cấp độ đọc từ lớp 10 đến lớp 12 và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và cảm thấy thoải mái với một số thuật ngữ y khoa.
Dưới đây là các bài viết giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi e-mail những chủ đề này cho bệnh nhân của bạn. (Bạn cũng có thể tìm các bài viết giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm "thông tin bệnh nhân" và (các) từ khóa quan tâm.)
●Chủ đề cơ bản (xem "Giáo dục bệnh nhân: Mất ngủ (Những điều cơ bản)" )
●Ngoài các chủ đề Cơ bản (xem "Giáo dục bệnh nhân: Mất ngủ (Ngoài những điều cơ bản)" và "Giáo dục bệnh nhân: Phương pháp điều trị chứng mất ngủ (Ngoài những điều cơ bản)" )
TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ
●Tất cả bệnh nhân bị mất ngủ nên được điều trị bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh tâm thần, lạm dụng chất gây nghiện hoặc rối loạn giấc ngủ nào có thể thúc đẩy hoặc làm trầm trọng thêm chứng mất ngủ. Họ cũng nên nhận được những gợi ý chung về hành vi, đặc biệt là lời khuyên về vệ sinh giấc ngủ ( bảng 2 ) và kiểm soát kích thích ( bảng 3 ). (Xem 'Phương pháp chung' ở trên.)
●Đối với những bệnh nhân tiếp tục bị mất ngủ đủ nghiêm trọng để cần can thiệp, chúng tôi đề xuất liệu pháp hành vi nhận thức đối với chứng mất ngủ (CBT-I) là liệu pháp ban đầu thay vì dùng thuốc ( Cấp độ 2B ). Một loại trị liệu hành vi thay thế là hợp lý nếu không có CBT-I. (Xem 'Phương pháp tiếp cận chung' ở trên và 'Liệu pháp hành vi' ở trên.)
●Đối với những bệnh nhân bị chứng mất ngủ tiếp tục trầm trọng đến mức cần can thiệp mặc dù có CBT-I, chúng tôi khuyên bạn nên bổ sung thuốc vào CBT-I thay vì chuyển sang chiến lược dùng thuốc đơn thuần ( Cấp độ 2B ). (Xem 'Phương pháp chung' ở trên và 'Thuốc' ở trên.)
●Đối với những bệnh nhân cần dùng thuốc điều trị chứng mất ngủ khởi phát khi ngủ, chúng tôi khuyên dùng thuốc có tác dụng ngắn hơn là thuốc có tác dụng kéo dài ( Cấp độ 2C ). (Xem 'Lựa chọn đại lý' ở trên.)
●Đối với những bệnh nhân cần dùng thuốc để điều trị chứng mất ngủ duy trì giấc ngủ, chúng tôi khuyên dùng thuốc có tác dụng kéo dài hơn là thuốc có tác dụng ngắn ( Cấp độ 2C ). Ngoài ra, một công thức của zolpidem đã được phê duyệt để sử dụng vào lúc nửa đêm. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ buồn ngủ ban ngày, suy giảm khả năng lái xe, chóng mặt và choáng váng. (Xem 'Lựa chọn đại lý' ở trên.)
●Những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp hành vi kết hợp với thuốc nên tiếp tục trị liệu hành vi trong sáu đến tám tuần. Ở những bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp, có thể giảm liều thuốc trong khi tiếp tục liệu pháp hành vi. Những bệnh nhân có triệu chứng tái phát có thể cần được đánh giá tại trung tâm điều trị rối loạn giấc ngủ trước khi bắt đầu điều trị lâu dài. (Xem 'Phương pháp tiếp cận chung' ở trên và 'Theo dõi' ở trên.)
●Điều trị lâu dài chỉ bằng thuốc không phải là chiến lược điều trị tối ưu cho bệnh nhân mất ngủ. (Xem 'Rủi ro và tác dụng phụ' ở trên.)