GIỚI THIỆU  –  Nồng độ bilirubin huyết thanh bình thường ở trẻ em và người lớn là dưới 1 mg/dL (17 micromol/lít), dưới 5% trong số đó hiện diện ở dạng liên hợp. Phép đo thường được thực hiện bằng cách sử dụng thuốc thử diazo và phép đo quang phổ. Bilirubin liên hợp phản ứng nhanh ("trực tiếp") với thuốc thử. Việc đo bilirubin không liên hợp đòi hỏi phải bổ sung hợp chất tăng tốc và thường được gọi là bilirubin gián tiếp. (Xem "Các khía cạnh lâm sàng của việc xác định bilirubin huyết thanh" .)

Bệnh vàng da thường được dùng thay thế cho bệnh tăng bilirubin máu. Tuy nhiên, khám lâm sàng cẩn thận không thể phát hiện bệnh vàng da cho đến khi bilirubin huyết thanh lớn hơn 2 mg/dL (34 micromol/lít), gấp đôi giới hạn trên bình thường. Sự đổi màu vàng được thấy rõ nhất ở vùng ngoại vi kết mạc mắt và ở màng nhầy miệng (dưới lưỡi, vòm miệng cứng). Vàng da có thể là dấu hiệu đầu tiên hoặc duy nhất của bệnh gan; do đó việc đánh giá nó có tầm quan trọng đặc biệt.

Đối với mục đích lâm sàng, loại sắc tố mật chiếm ưu thế trong huyết tương có thể được sử dụng để phân loại chứng tăng bilirubin máu thành hai loại chính ( bảng 1 và thuật toán 1A-B ).

●Tăng bilirubin không liên hợp trong huyết tương do sản xuất quá mức bilirubin, suy giảm khả năng hấp thu bilirubin ở gan hoặc bất thường về liên hợp bilirubin

●Tăng bilirubin liên hợp và không liên hợp trong huyết tương do bệnh tế bào gan, suy giảm bài tiết qua ống thận và tắc mật

 

Trong một số trường hợp, cả việc sản xuất quá mức và giảm khả năng xử lý đều góp phần tích tụ bilirubin trong huyết tương.

Tần suất xảy ra các nguyên nhân gây vàng da khác nhau thay đổi rõ rệt tùy thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi tác, địa lý và tầng lớp kinh tế xã hội [ 1 ]. Nguyên nhân gây tăng bilirubin máu xuất hiện trong thời kỳ sơ sinh khá khác so với những nguyên nhân xuất hiện sau này và được thảo luận riêng. (Xem phần “Sinh bệnh và nguyên nhân của chứng tăng bilirubin máu không liên hợp ở trẻ sơ sinh” và “Nguyên nhân gây ứ mật ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ” .)

Chủ đề này sẽ xem xét các nguyên nhân gây vàng da. Sơ đồ mô tả đường bài tiết qua gan mật với các rối loạn gây vàng da và vị trí can thiệp chính của chúng vào quá trình chuyển hóa và bài tiết bilirubin được trình bày trong hình ( hình 1 ). Phương pháp chẩn đoán bệnh nhân vàng da sẽ được thảo luận riêng. (Xem "Phương pháp chẩn đoán ở người lớn bị vàng da hoặc tăng bilirubin máu không triệu chứng" .)

PHẠM VI THAM KHẢO  —  Phạm vi tham chiếu xét nghiệm gan sẽ khác nhau tùy theo từng phòng thí nghiệm. Ví dụ: phạm vi tham chiếu bình thường của một bệnh viện dành cho người lớn như sau [ 2 ]:

●Albumin: 3,3 đến 5,0 g/dL (33 đến 50 g/L)

 

●Phosphatase kiềm:

 

•Nam: 45 đến 115 đơn vị quốc tế/L

•Nữ: 30 đến 100 đơn vị quốc tế/L

 

●Alanine aminotransferase:

 

•Nam: 10 đến 55 đơn vị quốc tế/L

•Nữ: 7 đến 30 đơn vị quốc tế/L

 

●Aspartate aminotransferase:

 

•Nam: 10 đến 40 đơn vị quốc tế/L

•Nữ: 9 đến 32 đơn vị quốc tế/L

 

●Bilirubin, tổng cộng: 0,0 đến 1,0 mg/dL (0 đến 17 micromol/L)

 

●Bilirubin, trực tiếp: 0,0 đến 0,4 mg/dL (0 đến 7 micromol/L)

 

●Gamma-glutamyl transpeptidase:

 

•Nam: 8 đến 61 đơn vị quốc tế/L

•Nữ: 5 đến 36 đơn vị quốc tế/L

 

●Thời gian protrombin: 11,0 đến 13,7 giây

 

CÁC RỐI LOẠN LIÊN QUAN ĐẾN TĂNG Bilirubine máu không liên hợp  –  Ba cơ chế sinh lý bệnh cơ bản, sản xuất quá mức bilirubin, giảm hấp thu bilirubin và suy giảm liên hợp bilirubin, là nguyên nhân chính gây ra tăng bilirubin máu không liên hợp. Vàng da sinh lý ở trẻ sơ sinh là một ví dụ điển hình kết hợp tất cả các cơ chế này.

Sản xuất quá mức bilirubin  –  Sản xuất quá mức bilirubin có thể là kết quả của sự phân hủy quá mức heme có nguồn gốc từ hemoglobin ( hình 2 ). Tan máu ngoại mạch hoặc nội mạch, thoát mạch máu trong các mô, hoặc rối loạn tạo hồng cầu là nguyên nhân làm tăng quá trình dị hóa heme. (Xem “Hội chứng Gilbert và tăng bilirubin máu không liên hợp do sản xuất quá mức bilirubin” .)

Tan máu ngoài mạch  –  Các tế bào lưới nội mô của lá lách, tủy xương và gan là nguyên nhân làm tăng sự phá hủy hồng cầu ngoại mạch xảy ra trong hầu hết các rối loạn tan máu. Các tế bào đơn nhân thực bào này rất giàu hoạt tính heme oxyase và biliverdin reductase và nhanh chóng phân hủy heme thành bilirubin ( hình 2 ). (Xem phần “Chuyển hóa bilirubin” .)

Thoát mạch  –  Khi máu thoát vào các mô, hồng cầu bị thực bào bởi các đại thực bào mô làm phân hủy heme thành biliverdin và sau đó là bilirubin, dẫn đến sự đổi màu tuần tự màu xanh lá cây và màu vàng của da trên khối máu tụ.

Tan máu nội mạch  –  Với tan máu nội mạch, bilirubin chủ yếu được hình thành ở gan và thận. Hemoglobin giải phóng trong tuần hoàn sẽ liên kết với haptoglobin; phức hợp này được nội hóa và thoái hóa bởi tế bào gan. Tuy nhiên, haptoglobin tuần hoàn có thể bị cạn kiệt do tan máu nặng. Trong những trường hợp này, hemoglobin không liên kết được chuyển thành methemoglobin, từ đó heme được chuyển thành hemopexin hoặc albumin tạo thành methemoglobin. Heme-hemopexin và methemalbumin được tế bào gan hấp thụ, nơi heme bị thoái hóa thành bilirubin.

Một phần đáng kể methemoglobin tự do được lọc bởi cầu thận thận sau khi phân ly globin tetrameric thành hai dimer. Chỉ dimer tự do (không liên kết) mới đủ nhỏ để được lọc qua cầu thận. Phần heme của methemoglobin được lọc phần lớn bị các tế bào biểu mô ống phân hủy thành bilirubin.

Rối loạn tạo hồng cầu  -  Rối loạn tạo hồng cầu là một thuật ngữ được sử dụng trong nhiều bệnh bao gồm thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ và thiếu máu nguyên hồng cầu sắt, thiếu máu thiếu sắt trầm trọng, rối loạn chuyển hóa porphyrin tạo hồng cầu, bạch cầu cấp, ngộ độc chì và một rối loạn hiếm gặp không rõ sinh bệnh học được gọi là tăng bilirubin máu shunt nguyên phát [ 3,4 ]. Trong những rối loạn này, sự kết hợp của hemoglobin vào hồng cầu bị khiếm khuyết, dẫn đến sự thoái hóa của một phần lớn heme hemoglobin chưa được kết hợp.

Nồng độ bilirubin trong huyết thanh  –  Trong tình trạng căng thẳng, tình trạng tan máu và do đó sản xuất bilirubin không liên hợp có thể tăng lên gấp 10 lần. Sự bài tiết bilirubin qua ống thận là bước hạn chế tốc độ đào thải bilirubin vì khả năng liên hợp của gan thường vượt quá khả năng sản xuất bilirubin tối đa. Những mối quan hệ này giải thích cho hai phát hiện ở trạng thái ổn định sản xuất bilirubin tối đa ở những bệnh nhân có chức năng gan bình thường:

●Nồng độ bilirubin huyết thanh sẽ không vượt quá 4 mg/dL (68 micromol/lít) ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường [ 5 ]; tuy nhiên, tan máu có thể dẫn đến tăng bilirubin máu nghiêm trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan nhẹ.

 

●Tỷ lệ bilirubin liên hợp trong huyết tương (khoảng 3 đến 5% tổng số) vẫn ở mức bình thường [ 6 ].

 

Có hai lý do tại sao nồng độ bilirubin tăng lên trong quá trình tan máu với sự glucuronid hóa bilirubin bình thường. Đầu tiên, bilirubin được sản xuất chủ yếu bên ngoài gan; kết quả là nó phải đi vào dòng máu trong quá trình vận chuyển đến gan. Thứ hai, một lượng nhỏ bilirubin được tế bào gan hấp thụ sẽ được chuyển vào huyết tương bằng cách khuếch tán hoặc thông qua cơ chế tiêu thụ ATP. Bởi vì bilirubin liên hợp được loại bỏ rất hiệu quả nên tỷ lệ bilirubin liên hợp trong huyết tương (khoảng 5%) không tăng cho đến khi vượt quá khả năng bài tiết của ống thận. Tại thời điểm đó, một lượng bilirubin liên hợp sẽ tích tụ một cách không cân xứng.

Sản xuất quá mức bilirubin kèm theo bệnh gan  –  Hầu hết các bệnh về gan đều ảnh hưởng đến sự bài tiết qua ống thận, dẫn đến sự tích tụ cả bilirubin liên hợp và không liên hợp trong tế bào gan. Ở trạng thái ứ mật, bơm anion hữu cơ phụ thuộc ATP ở ống tủy, MRP2, được điều hòa xuống. Điều này có thể dẫn đến sự điều hòa của các dạng MRP khác, chẳng hạn như MRP3, trong màng tiếp giáp của tế bào gan, dẫn đến sự vận chuyển tích cực của bilirubin không liên hợp và liên hợp vào huyết tương [ 7,8 ]. Do đó, bilirubin huyết tương tích tụ trong các tình trạng do sự kết hợp giữa tình trạng quá tải bilirubin và bệnh gan luôn là sự kết hợp giữa bilirubin không liên hợp và liên hợp. Trong trường hợp có sự thiếu hụt liên hợp di truyền (ví dụ, hội chứng Gilbert), tan máu gây ra tăng bilirubin máu gần như không liên hợp thuần túy. Bước giới hạn tỷ lệ ở những bệnh nhân này là quá trình glucuronid hóa bilirubin, thay vì bài tiết qua ống thận. (Xem “Hội chứng Gilbert và tăng bilirubin máu không liên hợp do sản xuất quá mức bilirubin” .)

Nồng độ bilirubin huyết thanh có ý nghĩa đặc biệt khi chẩn đoán bệnh Wilson trong bối cảnh suy gan cấp. Ngược lại với hầu hết các bệnh về gan, hoạt tính phosphatase kiềm trong huyết thanh thấp hoặc bình thường ở bệnh Wilson và do sản xuất quá mức bilirubin do tan máu nên nồng độ bilirubin trong huyết thanh cao. Tỷ lệ phosphatase kiềm trong huyết thanh ( đơn vị quốc tế/L)/bilirubin (mg/dl) <4 mang lại độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 96% để chẩn đoán bệnh Wilson ở bệnh nhân trưởng thành bị suy gan cấp tính [ 9 ]. Tuy nhiên, độ nhạy của tỷ lệ này có thể giảm ở trẻ em, có thể do sự đóng góp của phosphatase kiềm cao hơn từ các nguồn không phải gan [ 10 ]. (Xem "Bệnh Wilson: Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và bệnh sử tự nhiên", phần 'Viêm gan cấp tính và suy gan cấp tính' .)

Bài tiết Urobilinogen  –  Khi bài tiết bilirubin qua mật tăng lên trong tình trạng sản xuất quá mức bilirubin, nhiều urobilinogen xuất hiện trong phân và nước tiểu. Tuy nhiên, lượng urobilinogen trong phân và nước tiểu không tỷ lệ thuận với sự bài tiết bilirubin vì sự chuyển đổi bilirubin thành urobilinogen không mang tính định lượng [ 11 ].

Sỏi mật  –  Sự bài tiết bilirubin qua đường mật tăng mạn tính có thể dẫn đến sỏi sắc tố màu nâu hoặc đen bao gồm các sắc tố mật đơn liên hợp và không liên hợp kết tủa. Sỏi sắc tố đen thường hình thành trong túi mật và có thể chứa các sắc tố mật trùng hợp. Sỏi màu nâu hình thành trong ống mật, thường do nhiễm trùng. Chúng bao gồm canxi bilirubinate, glycoprotein mucin và nhiều loại muối khác.

Suy giảm hấp thu bilirubin ở gan  –  Việc cung cấp bilirubin đến gan bị suy giảm và rối loạn quá trình hấp thu bilirubin của tế bào gan dẫn đến giảm hấp thu bilirubin ở gan ( hình 3 ). Suy tim sung huyết hoặc shunt hệ cửa (xuất hiện tự phát trong bệnh xơ gan hoặc shunt do phẫu thuật) làm giảm lưu lượng máu đến gan và cung cấp bilirubin đến tế bào gan, dẫn đến tăng bilirubin máu không liên hợp chủ yếu. Ở một số bệnh nhân bị xơ gan, sự tiếp xúc trực tiếp của huyết tương với tế bào gan có thể bị tổn hại do sự mao dẫn của các tế bào nội mô hình sin (mất cửa sổ), dẫn đến giảm hấp thu bilirubin hơn nữa [ 12 ].

Các nguyên nhân khác dẫn đến sự hấp thu bilirubin bất thường bao gồm hội chứng Gilbert, trong đó sự hấp thu bilirubin ở bề mặt hình sin của tế bào gan bị suy giảm (xem “Hội chứng Gilbert và tăng bilirubin máu không liên hợp do sản xuất quá mức bilirubin” ) và sử dụng một số loại thuốc (ví dụ, kháng sinh rifamycin, thăm dò , axit flavaspidic và bunamiodyl, một tác nhân chụp túi mật). Các khiếm khuyết do thuốc gây ra thường hết trong vòng 48 giờ sau khi ngừng thuốc [ 13 ].

Sự liên hợp bilirubin bị suy giảm  –  Sự liên hợp bilirubin giảm do hoạt động UDP-glucuronosyltransferase giảm hoặc vắng mặt được tìm thấy cả trong một số tình trạng mắc phải và các bệnh di truyền, chẳng hạn như hội chứng Crigler-Najjar, loại I và II và hội chứng Gilbert. (Xem "Hội chứng Gilbert và tăng bilirubin máu không liên hợp do sản xuất quá mức bilirubin" và "Hội chứng Crigler-Najjar" .) Hoạt động liên hợp bilirubin cũng rất thấp ở gan trẻ sơ sinh.

Hoạt động UGT đối với bilirubin được điều chỉnh bởi nhiều loại hormone khác nhau. Bệnh cường giáp và ethinyl estradiol, chứ không phải các thuốc tránh thai đường uống khác, ức chế quá trình glucuronid hóa bilirubin [ 14 ]. Trong khi đó, sự kết hợp giữa steroid progestational và estrogen làm tăng hoạt động của enzyme. Quá trình glucuronid hóa bilirubin cũng có thể bị ức chế bởi một số loại kháng sinh (ví dụ, novobiocin hoặc gentamicin ở nồng độ trong huyết thanh vượt quá mức điều trị) và do viêm gan mãn tính dai dẳng, xơ gan tiến triển và bệnh Wilson.

CÁC RỐI LOẠN LIÊN QUAN ĐẾN TĂNG Bilirubine máu liên hợp  —  Một loạt các rối loạn mắc phải kèm theo tăng bilirubin máu liên hợp có thể được phân loại theo mô bệnh học và sinh lý bệnh của chúng: tắc mật (ứ mật ngoài gan), ứ mật trong gan và tổn thương tế bào gan. Chẩn đoán phân biệt tăng bilirubin máu ngoài gan và trong gan được tóm tắt trong bảng ( bảng 2 và bảng 3 ).

Tắc nghẽn đường mật  –  Trong tắc nghẽn đường mật, cả bilirubin liên hợp và không liên hợp đều tích tụ trong huyết thanh. Bilirubin có thể được vận chuyển trở lại huyết tương thông qua nhóm MRP gồm các máy bơm tiêu thụ ATP [ 8,15 ]. Nồng độ huyết thanh của bilirubin liên hợp và phosphatase kiềm có thể được sử dụng làm dấu hiệu cho sự tắc nghẽn gan mật. Chẩn đoán thường có thể được thiết lập với sự trợ giúp của các kỹ thuật hình ảnh không xâm lấn và xâm lấn. (Xem "Phương pháp chẩn đoán ở người lớn bị vàng da hoặc tăng bilirubin máu không triệu chứng" .)

Sự tắc nghẽn dòng mật gây ra sự ứ đọng bilirubin liên hợp trong tế bào gan, nơi có thể xảy ra hiện tượng đảo ngược quá trình glucuronid hóa. Bilirubin không liên hợp được hình thành trong quá trình này có thể khuếch tán hoặc được vận chuyển trở lại huyết tương.

Chẩn đoán phân biệt tăng bilirubin liên hợp do tắc mật phụ thuộc vào độ tuổi. Ở người lớn, nó bao gồm sỏi mật, khối u bên trong và bên ngoài, viêm đường mật xơ cứng nguyên phát (PSC), nhiễm ký sinh trùng, ung thư hạch, bệnh đường mật AIDS, viêm tụy cấp và mãn tính, và hẹp sau các thủ thuật xâm lấn. Ở trẻ em, u nang ống mật chủ và sỏi mật là phổ biến nhất. Sự chèn ép từ bên ngoài từ các khối u hoặc các dị thường khác được thấy ở tất cả các nhóm tuổi trẻ em cũng như ở người lớn. Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, các quá trình tắc nghẽn quan trọng bao gồm teo đường mật và u nang ống mật chủ. (Xem phần “Nguyên nhân gây ứ mật ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ” .)

●Trong hội chứng Mirizzi, túi mật căng do sỏi ống túi mật bị chèn ép có thể dẫn đến chèn ép các ống mật ngoài gan. (Xem “Hội chứng Mirizzi” .)

 

●Các phần trong và ngoài gan của ống mật có thể bị ảnh hưởng ở cả PSC và ung thư đường mật. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ung thư đường mật” .)

 

●Nhiễm ký sinh trùng khác nhau có thể là nguyên nhân gây tắc nghẽn đường mật. Ascaris lumbricoides trưởng thành có thể di chuyển từ ruột lên ống mật, do đó làm tắc nghẽn ống mật ngoài gan. Trứng của một số loại sán lá gan (ví dụ Clonorchis sinensis , Fasciolapatica ) có thể làm tắc nghẽn các ống mật nhỏ hơn, dẫn đến ứ mật trong gan.

 

●Bệnh đường mật AIDS có thể do Cryptosporidium sp, cytomegalovirus hoặc chính HIV gây ra [ 16 ]; nghiên cứu hình ảnh cho thấy những phát hiện tương tự với PSC [ 17 ] (xem "Bệnh đường mật do AIDS" ). Chỉ có sinh thiết và cấy mật mới có thể đưa ra chẩn đoán xác định.

 

Việc xác định nguyên nhân gây vàng da ở bệnh nhân AIDS là đặc biệt phức tạp do chẩn đoán phân biệt rộng. Nó bao gồm viêm gan vi-rút (vi-rút viêm gan, vi-rút herpes simplex, vi-rút Epstein-Barr), Mycobacteria bệnh lao và vi khuẩn mycobacteria không điển hình (đặc biệt là Mycobacteria avium nội bào), nhiễm nấm ( Cryptococcus neoformans , Histoplasmacapsulatum , Candida albicans , Coccidioides immitis ), ký sinh trùng ( Pneumocystis carinii) . ), thâm nhiễm khối u (u lympho, Kaposi sarcoma) và bệnh gan do thuốc.

Nguyên nhân trong gan  –  Một số rối loạn trong gan có thể dẫn đến vàng da và tăng phosphatase kiềm trong huyết thanh (liên quan đến aminotransferase huyết thanh). Biểu hiện này giống tắc nghẽn đường mật nhưng ống mật vẫn còn nguyên.

Viêm gan virut  –  Viêm gan virut có thể biểu hiện dưới dạng hội chứng ứ mật chủ yếu với ngứa rõ rệt. Trừ khi bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ viêm gan siêu vi, rất khó để phân biệt bệnh này về mặt lâm sàng với các nguyên nhân gây ứ mật khác.

Viêm gan do rượu  –  Ứ mật kèm theo sốt và tăng bạch cầu thường là dấu hiệu đặc biệt của viêm gan do rượu [ 18 ]. Chẩn đoán cần được cân nhắc kỹ lưỡng ở bệnh nhân vàng da phụ thuộc vào ethanol, đặc biệt nếu tỷ lệ AST và ALT huyết thanh vượt quá 2,0 với các giá trị dưới 500 đơn vị quốc tế/L . (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và xơ gan do rượu” .)

Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu  –  Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu có những đặc điểm tương tự như viêm gan do rượu cả về mô học và dấu hiệu ứ mật [ 19 ]. Một loạt các tình trạng như đái tháo đường, bệnh béo phì, một số phẫu thuật dạ dày và ruột non, và các loại thuốc có thể gây ra rối loạn này. (Xem “Dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở người lớn” .)

Viêm đường mật nguyên phát  –  Viêm đường mật nguyên phát thường biểu hiện bằng hình ảnh ứ mật, mặc dù cũng có bằng chứng về tổn thương tế bào gan. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng bệnh viêm đường mật nguyên phát (xơ gan mật nguyên phát)” .)

Thuốc và độc tố  –  Ứ mật do thuốc có thể xảy ra theo kiểu liên quan đến liều lượng (ví dụ, steroid được alkyl hóa như methyltestosterone và ethinyl estradiol) hoặc như một phản ứng đặc ứng hoặc dị ứng ở một số ít đối tượng (ví dụ, chlorpromazine , halothane). Thuốc và chất độc gây tổn thương tế bào gan cuối cùng có thể biểu hiện dưới dạng hội chứng ứ mật chủ yếu [ 20 ]. Vì vậy, điều bắt buộc ở mỗi bệnh nhân bị ứ mật là phải làm sáng tỏ một cách cẩn thận tiền sử dùng thuốc hiện tại và trước đây, bao gồm cả thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn.

Một số loại cây được sử dụng trong các loại thuốc "tự nhiên" (ví dụ, trà bụi Jamaica) có chứa các alcaloid pyrrolizidine có thể gây ra bệnh tắc tĩnh mạch ở gan [ 21,22 ] (xem "Nhiễm độc gan do thuốc thảo dược và thực phẩm bổ sung" ). Sự bùng phát bệnh vàng da xảy ra ở 84 người sau khi vô tình nuốt phải methylene dianiline ở Anh vào năm 1965 được gọi là bệnh vàng da Epping [ 23 ].

Asen, được sử dụng để điều trị bệnh giang mai trong những năm đầu thế kỷ XX, cũng có thể gây ứ mật. Gần đây, nó đã thu hút được sự chú ý ngày càng nhiều vì tình trạng ô nhiễm nước ngầm ở nhiều nơi trên thế giới bao gồm Tây Bengal, Ấn Độ [ 24 ], miền nam Hoa Kỳ và Đài Loan. Ngoài các tổn thương da thường gặp, nước uống nhiễm asen còn có liên quan đến xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thường không hình thành các nốt xơ gan.

Nhiễm trùng huyết và tình trạng tưới máu thấp  –  Nhiễm trùng huyết do vi khuẩn thường đi kèm với ứ mật. Nhiều yếu tố bao gồm hạ huyết áp, thuốc và nội độc tố của vi khuẩn là nguyên nhân gây ra vàng da ở những bệnh nhân này [ 25-27 ]. Mặt khác, tăng bilirubin máu có thể thúc đẩy nhiễm trùng huyết do vi khuẩn bằng cách tăng tính thấm của thành ruột và làm thay đổi khả năng miễn dịch niêm mạc [ 28 ]. Dấu hiệu ứ mật cũng có thể được tìm thấy ở các tình trạng tưới máu gan thấp khác (suy tim, hạ huyết áp) và thiếu oxy máu không đủ nghiêm trọng để gây hoại tử gan.

Bệnh ác tính  –  Hội chứng cận ung thư liên quan đến bệnh ác tính có thể gây ra một dạng ứ mật có thể đảo ngược (hội chứng Stauffer) [ 29 ]. Nó thường được mô tả là có liên quan đến ung thư biểu mô tế bào thận, mặc dù nó cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng sinh lympho ác tính, khối u ác tính phụ khoa và ung thư tuyến tiền liệt [ 30,31 ]. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, đánh giá và phân giai đoạn ung thư biểu mô tế bào thận” .)

Thâm nhiễm gan  –  Các quá trình thâm nhiễm của gan (ví dụ, bệnh amyloidosis, ung thư hạch, sarcoidosis, bệnh lao) có thể thúc đẩy ứ mật trong gan.

Bệnh di truyền  –  Nồng độ bilirubin liên hợp tăng cao có thể xảy ra trong các bệnh di truyền như hội chứng Dubin-Johnson, hội chứng Rotor, ứ mật trong gan tiến triển có tính chất gia đình (PFIC), ứ mật trong gan tái phát lành tính (BRIC) và sỏi mật liên quan đến phospholipid thấp (LPAC). BRIC được thấy ở thanh thiếu niên và người lớn, trong khi LPAC xuất hiện chủ yếu ở thanh niên. (Xem phần “Rối loạn di truyền liên quan đến tăng bilirubin liên hợp” .)

Rối loạn oxy hóa axit béo được đặc trưng bởi các giai đoạn mất bù chuyển hóa, hạ đường huyết, rối loạn chức năng gan và/hoặc bệnh cơ tim, gây ra do nhịn ăn hoặc bệnh tái phát. Những rối loạn này có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi, từ khi sinh ra cho đến khi trưởng thành. (Xem "Bệnh cơ chuyển hóa do rối loạn chuyển hóa lipid và purine", phần 'Khiếm khuyết của enzyme oxy hóa beta' .)

Các bệnh di truyền gây tăng bilirubin liên hợp xuất hiện trong thời kỳ sơ sinh bao gồm hội chứng Alagille, xơ nang và rối loạn chuyển hóa carbohydrate, lipid hoặc axit mật. (Xem phần “Nguyên nhân gây ứ mật ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ” .)

Dinh dưỡng toàn phần qua đường tĩnh mạch  –  Nhiễm mỡ, nhiễm mỡ và ứ mật thường gặp ở những bệnh nhân được dinh dưỡng toàn phần qua đường tĩnh mạch (TPN). Biến chứng này thường cần ít nhất hai đến ba tuần điều trị để phát triển tình trạng ứ mật [ 32 ]. Căn bệnh tiềm ẩn, bệnh gan đã có từ trước, thuốc gây độc cho gan và bản thân TPN đều có thể góp phần gây ra tình trạng ứ mật.

TPN thúc đẩy sự phát triển quá mức của vi khuẩn trong ruột non, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho các tình trạng được biết là gây ra ứ mật như chuyển dịch nội độc tố đường ruột vào hệ thống cửa [ 33 ], nhiễm trùng huyết do vi khuẩn [ 34 ] và hình thành axit mật thứ cấp (ví dụ, lithocholic axit) (xem phần “Quản lý hội chứng ruột ngắn ở người lớn” ). Các yếu tố góp phần khác gây ứ mật bao gồm cặn mật, xảy ra ở tất cả bệnh nhân sau sáu tuần điều trị TPN, và các yếu tố gây độc cho gan như các sản phẩm thoái hóa tryptophan và chất ô nhiễm nhôm.

Trẻ sơ sinh đặc biệt dễ bị ứ mật TPN, đặc biệt là những trẻ sinh non. Các yếu tố góp phần và phương pháp điều trị tiềm năng sẽ được thảo luận riêng. (Xem "Nguyên nhân gây ứ mật ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ", phần 'Bệnh gan liên quan đến suy ruột' .)

Bệnh nhân sau phẫu thuật  –  Vàng da xảy ra thường xuyên ở bệnh nhân sau phẫu thuật và thường có nguồn gốc từ nhiều yếu tố. Nồng độ bilirubin không liên hợp trong huyết thanh có thể tăng do truyền máu, tái hấp thu khối máu tụ và tan máu sau phẫu thuật tim. Các yếu tố góp phần khác bao gồm nhiễm trùng huyết, TPN, sử dụng thuốc gây độc cho gan trong khi phẫu thuật (chẳng hạn như halothane) [ 35 ], thiếu oxy sau phẫu thuật, hạ huyết áp hoặc viêm gan siêu vi mới mắc phải [ 36 ]. Suy thận đồng thời sẽ làm tăng bilirubin máu. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân vàng da sau mổ” .)

Phẫu thuật cũng có thể làm trầm trọng thêm bệnh tan máu đã có từ trước hoặc làm bộc lộ rối loạn di truyền tiềm ẩn (ví dụ hội chứng Gilbert hoặc thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase).

Sau ghép tạng  –  ứ mật trong gan thường gặp ở những người được ghép tạng (đặc biệt là tủy xương và gan). Những bệnh nhân này thường bị bệnh nặng, thường cần TPN và nhận nhiều loại thuốc có khả năng gây độc cho gan bao gồm cả thuốc ức chế miễn dịch, làm tăng khả năng bị nhiễm trùng.

Ngoài da và biểu mô ruột, các vị trí mục tiêu khác của bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ trong cấy ghép tủy xương bao gồm các ống mật gian tiểu thùy nhỏ. Kết quả là tình trạng viêm và phá hủy dẫn đến ứ mật. Xạ trị và hóa trị chuyên sâu trước ghép tạng có xu hướng phát triển bệnh tắc tĩnh mạch ở gan, kèm theo ứ mật và suy gan.

Các dấu hiệu ứ mật sau ghép gan chỉnh hình có thể phản ánh tổn thương bảo tồn của cơ quan hiến tặng, một biến chứng phẫu thuật (rò rỉ mật, hẹp) [ 37 ] và đào thải mô ghép mãn tính ("hội chứng ống mật biến mất"). Ngoài ra, ứ mật đôi khi là dấu hiệu duy nhất của thải ghép cấp tính.

Bệnh hồng cầu hình liềm  –  Vàng da ở bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm có thể là kết quả của sự tương tác của một số yếu tố. Nồng độ bilirubin huyết thanh trung bình ở những bệnh nhân này cao hơn bình thường do sự kết hợp giữa tan máu mãn tính và rối loạn chức năng gan nhẹ. Cả bilirubin không liên hợp và liên hợp đều tích lũy trong huyết tương. Viêm gan siêu vi, đặc biệt là siêu vi viêm gan C, cũng có thể góp phần gây bệnh ở một số bệnh nhân chọn lọc. (Xem “Biểu hiện ở gan của bệnh hồng cầu hình liềm” .)

Cơn đau gan, thường liên quan đến gan to và đau, được cho là kết quả của sự cô lập hồng cầu hình liềm. Trong những trường hợp nghiêm trọng, các cơn ứ mật trong gan cấp tính có thể xảy ra, dẫn đến nồng độ bilirubin và muối mật trong huyết thanh rất cao [ 38 ]. Tình trạng này phải được phân biệt với tắc nghẽn đường mật cấp tính. Các vi hạt bilirubin, bùn, sỏi canxi bilirubinat và sỏi đen bao gồm các polyme của bilirubin hầu như phổ biến ở những bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm [ 39 ]. Tuy nhiên, tắc nghẽn đường mật do những viên sỏi này không phổ biến.

Cuối cùng, xơ gan có thể do tổn thương mạch máu mãn tính [ 40 ] hoặc do ứ sắt sau nhiều lần truyền máu (bệnh nhiễm sắc tố sắt mô thứ phát). (Xem “Truyền hồng cầu trong bệnh hồng cầu hình liềm”, phần ‘Dự trữ sắt quá mức’ .)

Ứ mật trong gan khi mang thai  —  Ngứa, thường xảy ra trong ba tháng thứ ba của thai kỳ nhưng đôi khi sớm hơn, điển hình là báo trước tình trạng ứ mật có thể tiến triển thành vàng da rõ ràng [ 41 ] và có thể liên quan đến tần suất thai chết lưu và sinh non tăng lên [ 42 ]. Tất cả những thay đổi bệnh lý đều biến mất sau khi sinh. (Xem phần “Ứ mật trong gan thai kỳ” .)

Ứ mật trong gan khi mang thai được cho là do di truyền, mặc dù phương thức di truyền chưa được xác định rõ ràng [ 43 ]. Một mối liên quan có thể xảy ra với ứ mật trong gan tái phát lành tính đã được công nhận (xem “Hội chứng Gilbert và tăng bilirubin máu không liên hợp do sản xuất quá mức bilirubin” ). Điều quan trọng là phải phân biệt thực thể này với các rối loạn gan có khả năng gây tử vong khác trong thai kỳ như gan nhiễm mỡ cấp tính và hội chứng HELLP. (Xem phần “Gan nhiễm mỡ cấp tính thai kỳ” .)

Bệnh gan giai đoạn cuối  –  Dấu hiệu đặc trưng của bệnh gan giai đoạn cuối và xơ gan, bất kể nguyên nhân là gì, bao gồm vàng da với sự gia tăng cả bilirubin liên hợp và không liên hợp cũng như tăng huyết áp cổng thông tin và giảm chức năng tổng hợp của gan.

Tổn thương tế bào gan  –  Tổng quan một phần các rối loạn gây vàng da tế bào gan được trình bày trong bảng ( bảng 4 ). Những tình trạng này không phải lúc nào cũng có thể được tách biệt rõ ràng với các hội chứng ứ mật vì sự khác nhau trong biểu hiện của các bệnh này. Tuy nhiên, có những khác biệt đặc trưng giữa hai cơ chế gây bệnh gan. Tổn thương tế bào gan thường được đặc trưng bởi sự giải phóng protein nội bào và các phân tử nhỏ vào huyết tương. Do đó, trái ngược với hội chứng ứ mật, sự gia tăng nồng độ bilirubin và muối mật liên hợp và không liên hợp trong huyết thanh đi kèm với sự gia tăng nồng độ trong huyết thanh của các enzyme tế bào gan, chẳng hạn như aspartate aminotransferase (AST) và alanine aminotransferase (ALT).

Với tổn thương tế bào gan mãn tính, đặc điểm sinh hóa thay đổi theo thời gian khi tổn thương gan tiến triển đến xơ gan và suy gan. Sự tăng cao của men gan, một dấu hiệu của tổn thương gan đang hoạt động, trở nên ít rõ ràng hơn hoặc thậm chí biến mất. Các biểu hiện chính ở thời điểm này là do suy giảm tổng hợp protein ở gan (ví dụ, giảm albumin máu và thời gian protrombin kéo dài) và suy giảm chức năng bài tiết, dẫn đến vàng da.

THÔNG TIN DÀNH CHO BỆNH NHÂN  -  UpToDate cung cấp hai loại tài liệu giáo dục bệnh nhân, "Cơ bản" và "Ngoài cơ bản". Các phần giáo dục bệnh nhân Cơ bản được viết bằng ngôn ngữ đơn giản, dành cho trình độ đọc từ lớp 5 ^đến lớp 6 ^và trả lời bốn hoặc năm câu hỏi chính mà bệnh nhân có thể có về một tình trạng nhất định. Những bài viết này phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có cái nhìn tổng quát và thích những tài liệu ngắn gọn, dễ đọc. Các phần giáo dục bệnh nhân của Beyond Basics dài hơn, phức tạp hơn và chi tiết hơn. Những bài viết này được viết ở cấp độ đọc từ lớp 10 ^đến lớp 12 ^và phù hợp nhất cho những bệnh nhân muốn có thông tin chuyên sâu và cảm thấy thoải mái với một số thuật ngữ y khoa.

Dưới đây là các bài viết giáo dục bệnh nhân có liên quan đến chủ đề này. Chúng tôi khuyến khích bạn in hoặc gửi email những chủ đề này cho bệnh nhân của mình. (Bạn cũng có thể tìm các bài viết giáo dục bệnh nhân về nhiều chủ đề khác nhau bằng cách tìm kiếm "thông tin bệnh nhân" và (các) từ khóa quan tâm.)

●Chủ đề cơ bản (xem "Giáo dục bệnh nhân: Vàng da ở người lớn (Những điều cơ bản)" và "Giáo dục bệnh nhân: Hội chứng Gilbert (Những điều cơ bản)" )

 

TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ

●Một cách tiếp cận bệnh nhân có xét nghiệm sinh hóa gan bất thường được trình bày riêng. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa và chức năng gan bất thường” .)

 

●Đối với mục đích lâm sàng, loại sắc tố mật chiếm ưu thế trong huyết tương có thể được sử dụng để phân loại chứng tăng bilirubin máu thành hai loại chính, liên hợp và không liên hợp ( bảng 1 và thuật toán 1A-B ).

 

●Ba cơ chế sinh lý bệnh cơ bản, sản xuất quá mức bilirubin, giảm hấp thu bilirubin và suy giảm khả năng liên hợp bilirubin, là nguyên nhân chính gây ra tăng bilirubin máu không liên hợp.

 

●Một loạt các rối loạn mắc phải có tăng bilirubin máu liên hợp có thể được phân loại theo mô bệnh học và sinh lý bệnh: tắc mật (ứ mật ngoài gan), ứ mật trong gan và tổn thương tế bào gan. Chẩn đoán phân biệt tăng bilirubin máu ngoài gan và trong gan được tóm tắt trong bảng ( bảng 2 và bảng 3 ).