CHƯƠNG 14: TÍNH TOÁN CỠ MẪU VÀ LỰC LƯỢNG KIỂM ĐỊNH (POWER)

Cỡ mẫu là một trong những câu hỏi đầu tiên thường được đặt ra khi thiết kế một nghiên cứu dịch tễ học: “Chúng ta cần cỡ mẫu bao nhiêu?” Như sẽ trở nên rõ ràng trong chương này, câu trả lời phụ thuộc vào một số yếu tố, chỉ một số trong đó nằm trong tầm kiểm soát của nhà nghiên cứu. Có thể tính toán cỡ mẫu dựa trên các tiêu chí liên quan đến khoảng tin cậy hoặc kiểm định giả thuyết. Bất chấp sự nhấn mạnh hiện tại về khoảng tin cậy trong phân tích dữ liệu dịch tễ học, phần lớn các nghiên cứu vẫn xác định cỡ mẫu bằng cách sử dụng phương pháp kiểm định giả thuyết, và điều này được phản ánh trong nội dung của chương này. Tuy nhiên, các công thức tính cỡ mẫu như vậy có thể dễ dàng thích nghi với phương pháp khoảng tin cậy (Greenland, 1988; Bristol, 1989). Công thức tính cỡ mẫu được sử dụng trong một nghiên cứu cụ thể phải tương ứng với các phương pháp thống kê được lên kế hoạch cho phân tích dữ liệu, và đến lượt nó, các phương pháp này phải phù hợp với thiết kế nghiên cứu. Trong chương này, chúng tôi trình bày các công thức tính cỡ mẫu cho một số thiết kế nghiên cứu được xem xét trong cuốn sách này. Donner (1984) và Liu (2000) đã tổng quan các phương pháp tính toán cỡ mẫu trong bối cảnh dịch tễ học.

Tất cả các công thức tính cỡ mẫu được thảo luận dưới đây đều dựa trên các phương pháp tiệm cận. Khi một công thức tiệm cận chỉ ra một cỡ mẫu nhỏ, cần thận trọng kiểm tra kết quả bằng các tính toán chính xác (StatXact, 1998). Để đơn giản, chúng tôi bỏ ký hiệu mũ (^) khỏi ký hiệu ước lượng trong suốt chương này.

14.1 Cỡ mẫu cho Nghiên cứu Tỷ lệ Hiện mắc

Xem xét một nghiên cứu nhằm ước lượng xác suất nhị thức π, ví dụ, như một phần của nghiên cứu tỷ lệ hiện mắc. Công thức tính cỡ mẫu sau được dẫn xuất bằng phương pháp khoảng tin cậy. Dựa trên phương pháp tường minh của Mục 3.2.1, khoảng tin cậy (1 − α) × 100% cho π là: π ± z_α/2 √[π(1 − π)/r].

Giả sử chúng ta muốn các giới hạn trên và dưới cách π tối đa một khoảng δ > 0, nghĩa là: z_α/2 √[π(1 − π)/r] ≤ δ. Giải ra r, số lượng đối tượng cần cho nghiên cứu là: r = (z_α/2)² π(1 − π) / δ² (Công thức 14.1). Một quan sát thú vị là (14.1) không phụ thuộc vào kích thước của quần thể nền. Để áp dụng (14.1), cần có các giá trị cho α, π, và δ. Việc chọn α về mặt lý thuyết là do nhà nghiên cứu quyết định, nhưng theo quy ước, hầu như luôn được lấy là 0,05. Việc phải cung cấp một giá trị cho π là một vòng luẩn quẩn vì nghiên cứu được tiến hành nhằm ước lượng đại lượng này. Vì π chưa biết, cần xác định một giá trị làm việc, được gọi là ước lượng tiền nghiên cứu, ví dụ, từ y văn đã công bố hoặc dựa trên ý kiến chuyên gia. Ước lượng của π thu được sau khi nghiên cứu hoàn tất sẽ được gọi là ước lượng hậu nghiên cứu. Rõ ràng là mong muốn có δ càng nhỏ càng tốt. Vì mẫu số của (14.1) là δ², mỗi đơn vị giảm trong δ dẫn đến sự gia tăng đáng kể về cỡ mẫu cần thiết.

Ví dụ 14.1 Bảng 14.1 trình bày các cỡ mẫu dựa trên (14.1) cho các giá trị chọn lọc của π và δ, với α = 0,05. Rõ ràng, cỡ mẫu cần thiết cho một nghiên cứu tỷ lệ hiện mắc sẽ cực kỳ lớn nếu yêu cầu một khoảng tin cậy hẹp.

Trong các phần sau, các công thức tính cỡ mẫu được dẫn xuất cho các nghiên cứu so sánh sử dụng phương pháp kiểm định giả thuyết. Đối với mỗi phương pháp kiểm định giả thuyết, chúng ta xem xét một xấp xỉ chuẩn tương ứng với trung bình μ và phương sai σ², trong đó μ được coi là tham số quan tâm. Dưới giả thuyết không H₀: μ = μ₀, phương sai được ký hiệu là σ₀², và dưới giả thuyết thay thế (hai phía) H₁: μ ≠ μ₁, phương sai được ký hiệu là σ₁². Theo Mục 2.1, gọi α là xác suất sai lầm loại I và β là xác suất sai lầm loại II. Nghĩa là, α là xác suất bác bỏ giả thuyết không khi nó đúng, và β là xác suất không bác bỏ giả thuyết không khi nó sai. Trong Mục 3.2.1, với 0 < γ < 1, chúng ta định nghĩa z_γ là điểm cắt bỏ xác suất đuôi trên γ của phân phối chuẩn tắc. Liên quan đặc biệt đến thảo luận hiện tại là các giá trị z_0,025 = 1,96 và z_0,20 = 0,842. Hầu hết các dẫn xuất sau đây đều dựa trên đồng nhất thức cơ bản: μ₁ − μ₀ = z_α/2 σ₀ + z_β σ₁ (Công thức 14.2) (Lachin, 1981; Armitage và Berry, 1994, §6.6; Lachin, 2000, §3.2).

14.2 Cỡ mẫu cho Nghiên cứu Thuần tập Đóng

Hiệu số Nguy cơ (Risk Difference – RD)

Đặt μ₁ = RD và μ₀ = 0. Trong ký hiệu của Bảng 2.1(b), gọi π₁ = π₂ + RD và định nghĩa ρ = r₂/r₁ là tỷ số giữa số đối tượng không phơi nhiễm và có phơi nhiễm. Từ (7.2), σ₁² = π₁(1 − π₁)/r₁ + π₂(1 − π₂)/r₂ = (1/r₁)[π₁(1 − π₁) + π₂(1 − π₂)/ρ] (Công thức 14.3). Dưới H₀, π₀ = (π₁r₁ + π₂r₂)/(r₁ + r₂) = (π₁ + π₂ρ)/(1 + ρ) (Công thức 14.4). Thay thế π₁ và π₂ trong (14.3) bằng π₀ cho σ₀² = [π₀(1 − π₀)/r₁][(1 + ρ)/ρ]. Thay vào (14.2) và giải ra r₁, số đối tượng phơi nhiễm cần cho nghiên cứu là: r₁ = {z_α/2√[π₀(1 − π₀)(1 + ρ)/ρ] + z_β√[π₁(1 − π₁) + π₂(1 − π₂)/ρ]}² / (RD)² (Công thức 14.5) (Schlesselman, 1974).

Từ các đồng nhất thức trên, r₁ là hàm của α, β, ρ, π₂, và RD. Công thức (14.5) hợp lý ở chỗ nếu bất kỳ giá trị nào trong số α, β, hoặc RD được làm nhỏ hơn, cỡ mẫu cần thiết sẽ lớn hơn. Nói cách khác, để giảm sai lầm loại I hoặc loại II, hoặc để phát hiện một hiệu số nguy cơ nhỏ hơn, cần có nhiều đối tượng hơn. Vì các đuôi của phân phối chuẩn tắc trở nên hẹp dần và RD xuất hiện ở mẫu số dưới dạng bình phương, việc giảm α, β, và RD đi kèm với chi phí ngày càng tăng về cỡ mẫu.

Thông thường, khó khăn lớn nhất khi tính cỡ mẫu dựa trên (14.5) là quyết định về ước lượng tiền nghiên cứu của RD. Vì lý do chính đáng, giá trị này đôi khi được gọi là “khác biệt đáng phát hiện” (Sackett et al., 1985). Khi có ít kiến thức tiên nghiệm về giá trị thực của RD, có xu hướng chọn ước lượng tiền nghiên cứu đảm bảo rằng ngay cả một khác biệt nhỏ giữa nhóm phơi nhiễm và không phơi nhiễm cũng sẽ được phát hiện. Tuy nhiên, điều này có thể dẫn đến cỡ mẫu cực kỳ lớn.

Tỷ số Nguy cơ (Risk Ratio – RR)

Đặt μ₁ = RR và μ₀ = 1. Công thức (14.5) có thể được thích nghi cho tỷ số nguy cơ bằng cách thay π₁ bằng RRπ₂ (Schlesselman, 1974).

Tỷ số Chênh (Odds Ratio – OR)

Đặt μ₁ = OR và μ₀ = 1. Công thức (14.5) có thể được thích nghi cho tỷ số chênh bằng cách thay π₁ bằng: π₁ = ORπ₂ / [ORπ₂ + (1 − π₂)] (Schlesselman, 1974).

14.3 Cỡ mẫu cho Nghiên cứu Thuần tập Mở

Tỷ số Tử vong Chuẩn hóa (Standardized Mortality Ratio – SMR)

Gọi D_a là Poisson với trung bình và phương sai bằng SMR × E_a. Theo Beaumont và Breslow (1981), √D_a xấp xỉ chuẩn với trung bình √(SMR × E_a) và phương sai 1/4. Đặt μ₁ = √(SMR × E_a) và μ₀ = √E_a, và σ₁² = σ₀² = 1/4. Thay vào (14.2) và giải ra E_a, số ca tử vong dự kiến cần cho nghiên cứu là: E_a = (z_α/2 + z_β)² / [4(√(SMR) − 1)²] (Beaumont và Breslow, 1981). Dựa trên phân tích thô, E_a = R_sN_a với R_s là tỷ lệ tử vong trong quần thể chuẩn. Do đó, lượng người-thời gian cần cho nghiên cứu là N_a = E_a/R_s.

Tỷ số Nguy cơ (Hazard Ratio – HR)

Đặt μ = log(HR) và μ₀ = 0. Ký hiệu φ₁ là tỷ lệ của thuần tập có tiền sử phơi nhiễm, và φ₂ = 1 − φ₁. Có thể chứng minh rằng tổng số ca tử vong cần cho nghiên cứu là: m = (z_α/2 + z_β)² / [φ₁φ₂(log HR)²] (Schoenfeld, 1983; Collett, 1994, Chương 9). Gọi S₁(t) và S₂(t) là các đường cong sống sót cho nhóm phơi nhiễm và không phơi nhiễm. Xác suất một thành viên của nhóm không phơi nhiễm tử vong trong thời gian theo dõi xấp xỉ: π₂ = 1 − (1/6)[S₂(f) + 4S₂(0,5a + f) + S₂(a + f)], trong đó a là thời gian thu nhận đối tượng và f là thời gian theo dõi tối đa của đối tượng cuối cùng.

14.4 Cỡ mẫu cho Nghiên cứu Bệnh-chứng Mới mắc

Nghiên cứu Bệnh-chứng Không bắt cặp

Trong ký hiệu của Bảng 11.1, gọi m₁ và m₂ = ρm₁ lần lượt là số ca bệnh và số chứng. Từ (4.2) và (14.4): φ₁ = ORφ₂ / [ORφ₂ + (1 − φ₂)] (Công thức 14.6) và φ₀ = (φ₁ + φ₂ρ) / (1 + ρ) (Công thức 14.7). Cỡ mẫu cần cho nghiên cứu bệnh-chứng mới mắc là: m₁ = {z_α/2√[φ₀(1 − φ₀)(1 + ρ)/ρ] + z_β√[φ₁(1 − φ₁) + φ₂(1 − φ₂)/ρ]}² / (φ₁ − φ₂)² (Công thức 14.8) (Schlesselman, 1981, tr. 150).

Nghiên cứu Bệnh-chứng Bắt cặp Từng cặp

Xét phân phối nhị thức với tham số (θ, r), trong đó θ = OR/(OR + 1) và r = f_(1,0) + f_(0,1). Đặt μ₁ = θ và μ₀ = 1/2, do đó σ₁² = [θ(1 − θ)]/r và σ₀² = 1/(4r). Thay vào (14.2) và giải ra r, số cặp bất đồng cần cho nghiên cứu là: r = [(z_α/2/2) + z_β√[θ(1 − θ)]]² / (θ − 1/2)² = [z_α/2(OR + 1) + 2z_β√(OR)]² / (OR − 1)² (Công thức 14.9). Số cặp bắt cặp cần cho nghiên cứu là J₀ = r/φ₀ (Schlesselman, 1982, tr. 161).

14.5 Kiểm soát Nhiễu

Ngoại trừ thiết kế bắt cặp từng cặp, các công thức tính cỡ mẫu trên không tính đến nhiễu. Các phương pháp ước lượng cỡ mẫu có tính đến phân tầng và các hình thức kiểm soát nhiễu khác đã được mô tả trong các tài liệu tham khảo như Gail (1973), Muñoz và Rosner (1984), Wilson và Gordon (1986), Woolson et al. (1986), Self và Mauritsen (1988), Lubin và Gail (1990), và Self et al. (1992). EGRET SIZ (1997) là một phần mềm thực hiện các tính toán cỡ mẫu tiệm cận với điều chỉnh cho các yếu tố gây nhiễu.

14.6 Lực lượng Kiểm định (Power)

Trong thực tế, không hiếm khi cỡ mẫu tối đa có thể có cho một nghiên cứu được đề xuất bị xác định bởi các yếu tố ngoài tầm kiểm soát của nhà nghiên cứu. Ví dụ, các cân nhắc về tài chính hoặc sự sẵn có của đối tượng có thể đặt ra giới hạn trên cho số lượng đối tượng có thể được tuyển chọn, hoặc nghiên cứu có thể liên quan đến việc phân tích dữ liệu có sẵn. Theo định nghĩa, β là xác suất không bác bỏ giả thuyết không khi nó sai. Do đó, 1 − β, được gọi là lực lượng kiểm định (power), là xác suất bác bỏ giả thuyết không khi nó sai. Nói cách khác, lực lượng kiểm định là xác suất phát hiện “một khác biệt đáng phát hiện” khi nó thực sự tồn tại. Nói một cách chặt chẽ, lực lượng kiểm định là một thuộc tính của các kiểm định thống kê; tuy nhiên, do mối liên hệ chặt chẽ giữa lực lượng kiểm định và cỡ mẫu, người ta thường nói đến lực lượng kiểm định của một nghiên cứu. Khi thiết kế một nghiên cứu, thường mong muốn có lực lượng kiểm định ít nhất 80%. Các công thức tính cỡ mẫu đã xem xét ở trên là các đồng nhất thức liên quan đến các biến số nhất định. Khi bất kỳ năm trong số sáu đại lượng được xác định, đại lượng thứ sáu tự động được xác định. Từ (14.13), power = 1 − β = Φ({√m₁|φ₁ − φ₂| − z_α/2√[φ₀(1 − φ₀)(1 + ρ)/ρ]} / √[φ₁(1 − φ₁) + φ₂(1 − φ₂)/ρ]), trong đó Φ(z) là hàm phân phối tích lũy của phân phối chuẩn tắc.

Các tính toán lực lượng hậu kiểm (post hoc power) đôi khi được xem xét khi giả thuyết không không bị bác bỏ, sử dụng các ước lượng hậu nghiên cứu thay vì tiền nghiên cứu. Tuy nhiên, Greenland (1988) và Goodman và Berlin (1994) lập luận rằng, mặc dù tính toán lực lượng kiểm định hoàn toàn phù hợp khi thiết kế nghiên cứu, nhưng lực lượng hậu kiểm không có vị trí trong việc giải thích kết quả nghiên cứu, bởi vì lực lượng tiền nghiên cứu liên quan đến xác suất bác bỏ giả thuyết không — một sự kiện đã xảy ra hoặc không xảy ra. Tuy nhiên, các ước lượng hậu nghiên cứu có thể và nên được sử dụng để đưa ra quyết định về các nghiên cứu trong tương lai, đặc biệt là về cỡ mẫu.

(Nguồn: Newman SC. Biostatistical Methods in Epidemiology. Wiley, 2001. tr.281-294.)