PHỤ LỤC A: Bất đẳng thức Tỷ số Chênh (Odds Ratio Inequality)

Sử dụng ký hiệu của Mục 2.4.5, gọi ξ_1j = p_1j(1 − π_1j) và ξ_2j = p_1j(1 − π_2j). Khi đó (2.15) có thể được viết thành

OR = θ × [∑_j=1^J ξ_1jω_2j / ∑_j=1^J ξ_2jω_2j] × [∑_j=1^J ξ_1j / ∑_j=1^J ξ_2j]     (A.1)

Từ π_1j = ω_1j/(1 + ω_1j) = θ ω_2j/(1 + θ ω_2j) và π_2j = ω_2j/(1 + ω_2j), suy ra rằng

ξ_1j = p_1j/(1 + θ ω_2j)  và  ξ_2j = p_1j/(1 + ω_2j)  và  ξ_2j/ξ_1j = (1 + θ ω_2j)/(1 + ω_2j)     (A.2)

Giả sử θ > 1. Sử dụng (A.2), có thể chứng minh dễ dàng rằng

1 < ξ_2j/ξ_1j < θ     (A.3)

và do đó

∑_j=1^J ξ_1j < ∑_j=1^J ξ_2j     (A.4)

Bây giờ xét trường hợp tất cả p_1j đều bằng nhau. Trong phần tiếp theo, ω ký hiệu một biến liên tục. Với θ > 0 và τ > 0 cho trước, định nghĩa

ξ₁(ω) = 1/(1 + θ ω)  và  ξ₂(ω) = 1/(1 + ω)

với ω trong [0, τ]. Các hàm xác suất tương ứng với ξ₁(ω) và ξ₂(ω) là

f₁(ω) = θ / [log(1 + θ τ)(1 + θ ω)]  và  f₂(ω) = 1 / [log(1 + τ)(1 + ω)]

và các hàm sống sót là

S₁(ω) = 1 − log(1 + θ ω)/log(1 + θ τ)  và  S₂(ω) = 1 − log(1 + ω)/log(1 + τ)

tương ứng. Có thể chỉ ra rằng S₁(ω) ≤ S₂(ω) với mọi ω, và do đó f₂(ω) được phân bố lệch phải so với f₁(ω). Điều này được minh họa trong Hình A.1(a) và A.1(b), biểu diễn các hàm xác suất và hàm sống sót với θ = 5 và τ = 10. Khoảng [0, 10] là điển hình cho phạm vi giá trị của ω có thể được quan sát trong thực tế. Quay lại trường hợp rời rạc, chúng ta giả sử, không mất tính tổng quát, rằng các ω_2j được sắp xếp theo thứ tự tăng dần. Từ các quan sát trước đó, suy ra rằng

∑_j=1^J ξ_1jω_2j / ∑_j=1^J ξ_1j < ∑_j=1^J ξ_2jω_2j / ∑_j=1^J ξ_2j

và như vậy, từ (A.1), OR < θ. Từ (A.1), (A.3) và (A.4), ta có

OR > θ × [∑_j=1^J (ξ_2j/θ)ω_2j / ∑_j=1^J ξ_2jω_2j] × [∑_j=1^J ξ_1j / ∑_j=1^J ξ_2j] = [∑_j=1^J ξ_2jω_2j / ∑_j=1^J ξ_2jω_2j] × [∑_j=1^J ξ_1j / ∑_j=1^J ξ_2j] > 1.

Hình A.1(a): Hàm xác suất với θ = 5 và τ = 10

Hình A.1(b): Hàm sống sót với θ = 5 và τ = 10

Bảng A.1(a): Giá trị của ξ_1j/ξ_1• và ξ_2j/ξ_2• cho các giá trị chọn lọc của p_1j và π_2j, với θ = 5 (OR = 3,27)

Bảng A.1(b): Giá trị của ξ_1j/ξ_1• và ξ_2j/ξ_2• cho các giá trị chọn lọc của p_1j và π_2j, với θ = 5 (OR = 3,60)

Tóm lại, nếu θ > 1 thì 1 < OR < θ. Một lập luận tương tự cho thấy nếu θ < 1 thì θ < OR < 1. Bảng A.1(a) và A.1(b) đưa ra các ví dụ về trọng số ξ_1j/ξ_1• và ξ_2j/ξ_2• trong (A.1), với θ = 5. Trong các ví dụ này, định nghĩa gốc của ξ_1j và ξ_2j đã được sử dụng — nghĩa là, bao gồm cả các giá trị của p_1j. Trong cả hai ví dụ, các ξ_2j/ξ_2• được phân bố lệch phải so với các ξ_1j/ξ_1•, và bất đẳng thức 1 < OR < θ được thỏa mãn.

PHỤ LỤC B: Lý thuyết Hợp lý Tối đa (Maximum Likelihood Theory)

B.1 HỢP LÝ TỐI ĐA KHÔNG ĐIỀU KIỆN (Unconditional Maximum Likelihood)

Tài liệu tham khảo chung về lý thuyết hợp lý là Cox và Hinkley (1974).

B.1.1 Hàm Hợp lý Không điều kiện và Thuật toán Newton–Raphson

Gọi X là biến ngẫu nhiên với hàm xác suất f(x; θ), trong đó θ = (θ₁, …, θ_p, …, θ_P)^T là vector tham số và T ký hiệu chuyển vị ma trận. Với mẫu X₁, X₂, …, X_J từ f(x; θ), hàm hợp lý không điều kiện là

L(θ) = ∏_j=1^J f(x_j, θ)

và log-hợp lý là l = log(L). Định nghĩa vector điểm số, ma trận Hessian và ma trận thông tin Fisher lần lượt là

U = (U₁, …, U_P)^T = (∂l/∂θ₁, …, ∂l/∂θ_p, …, ∂l/∂θ_P)^T

H = (∂²l/∂θ_p∂θ_q)  (P×P)

I = E(−∂²l/∂θ_p∂θ_q)  (P×P)

Theo định nghĩa, ước lượng hợp lý tối đa không điều kiện của θ, ký hiệu là θ̂, là giá trị của θ làm tối đa hóa L(θ). Từ lý thuyết hợp lý tối đa, θ̂ là tiệm cận chuẩn với kỳ vọng E(θ̂) = θ và ma trận phương sai–hiệp phương sai var(θ̂) = I(θ)⁻¹, với ước lượng

v̂ar(θ̂) = I(θ̂)⁻¹     (B.1)

Thuật toán Newton–Raphson là phương pháp lặp để tính ước lượng của θ. Lần lặp thứ n được cho bởi

θ̂⁽ⁿ⁺¹⁾ = θ̂⁽ⁿ⁾ − (Ĥ⁽ⁿ⁾)⁻¹ Û⁽ⁿ⁾     (B.2)

trong đó Ĥ⁽ⁿ⁾ và Û⁽ⁿ⁾ ký hiệu H(θ̂⁽ⁿ⁾) và U(θ̂⁽ⁿ⁾). Quá trình bắt đầu với ước lượng ban đầu θ̂⁽¹⁾ và tiếp tục lặp cho đến khi đạt được độ chính xác mong muốn. Khi có các ràng buộc về giá trị tham số, cần xác minh rằng các ước lượng thỏa mãn các điều kiện này; nếu không, phải sử dụng các phương pháp tối đa hóa thay thế.

Gọi θ = (β, γ) là một phân hoạch của θ. Tổng quát hóa của (B.1) là

v̂ar(β̂) = I^ββ(θ̂) = [I_ββ(θ̂) − I_βγ(θ̂)I_γγ(θ̂)⁻¹I_γβ(θ̂)]⁻¹     (B.3)

B.1.2 Kiểm định Wald, Score và Tỷ số Hợp lý

Giả thuyết H₀: θ = θ₀ có thể được kiểm định bằng các thống kê sau, mỗi thống kê đều có phân bố chi‑bình phương tiệm cận:

Wald: X_w² = (θ̂ − θ₀)^T I(θ̂)(θ̂ − θ₀)

Score: X_s² = U(θ₀)^T I(θ₀)⁻¹ U(θ₀)

Tỷ số hợp lý: X_lr² = 2 log[L(θ̂)/L(θ₀)] = 2[l(θ̂) − l(θ₀)]

Giả sử muốn kiểm định giả thuyết H₀: β = β₀. Các kiểm định Wald, Score và Tỷ số hợp lý được cho trong (B.4).

B.2 PHÂN PHỐI NHỊ THỨC (Binomial Distribution)

B.2.1 Hàm Hợp lý Không điều kiện

Bỏ qua các số hạng không liên quan đến tham số, hàm hợp lý không điều kiện là

L = ∏_j=1^J π_1j^a_1j (1−π_1j)^b_1j π_2j^a_2j (1−π_2j)^b_2j

với log‑hợp lý tương ứng.

B.2.2 Ước lượng Phương sai

Giả sử các θ_j là đồng nhất với giá trị chung θ. Ký hiệu tham số θ = (β, γ) với β = (θ) và γ = (π₂₁, …, π_2J). Các phần tử của vector điểm số là

∂l/∂θ = ∑_j=1^J [(a_1j − π_1jr_1j)/(π_1j(1−π_1j))] × (∂π_1j/∂θ)     (B.5)

Ước lượng phương sai được cho bởi v̂ar(θ̂) = [∑_j=1^J v̂_j]⁻¹     (B.10)

Bảng B.1(a): Giá trị cho Phân phối Nhị thức dưới Tính đồng nhất

Bảng B.1(b): Giá trị của v_j cho Phân phối Nhị thức dưới Tính đồng nhất

B.2.3 Kiểm định Mối liên quan

Các kiểm định Wald, Score và Tỷ số hợp lý cho mối liên quan được xây dựng dựa trên (B.4).

B.2.4 Kiểm định Score cho Xu hướng Tuyến tính

Gọi θ_j = α + βs_j. Kiểm định score của H₀: β = 0 được cho bởi (B.14).

B.3 PHÂN PHỐI POISSON (Poisson Distribution)

Việc dẫn xuất các công thức cho phân phối Poisson tương tự như trường hợp nhị thức.

Bảng B.2(a): Giá trị cho Phân phối Poisson dưới Tính đồng nhất

Bảng B.2(b): Giá trị của v_j cho Phân phối Poisson

B.3.3 Kiểm định Score cho Xu hướng Tuyến tính

Kiểm định score của H₀: β = 0 sử dụng các công thức với d_1j, λ̃_1j và ṽ_j.

B.4 NGHỊCH ĐẢO MA TRẬN (Matrix Inversion)

Các đồng nhất thức nghịch đảo ma trận (B.16) và (B.17) từ Rao (1973) được sử dụng để tính các ma trận con của ma trận nghịch đảo từ các phân hoạch ma trận.

PHỤ LỤC C: Phân phối Siêu bội (Hypergeometric) và Poisson có điều kiện

C.1 PHÂN PHỐI SIÊU BỘI (Hypergeometric)

Gọi A₁ và A₂ là các biến ngẫu nhiên nhị thức độc lập với các tham số (π₁, r₁) và (π₂, r₂). Khi đó phân phối có điều kiện của A₁ với điều kiện A₁+A₂ = m₁ là

P(A₁ = a₁ | OR) = (1/C) × C(r₁, a₁) C(r₂, m₁−a₁) × OR^a₁

trong đó C = ∑_x=l^u C(r₁, x) C(r₂, m₁−x) × OR^x, với l = max(0, r₁−m₂) và u = min(r₁, m₁).

C.2 PHÂN PHỐI POISSON CÓ ĐIỀU KIỆN (Conditional Poisson)

Gọi D₁ và D₂ là các biến ngẫu nhiên Poisson độc lập với tham số ν₁ và ν₂. Khi đó D₁ với điều kiện D₁+D₂ = m có phân phối nhị thức:

P(D₁ = d₁ | π) = C(m, d₁) π^d₁(1−π)^m−d₁

với π = ν₁/(ν₁+ν₂).

C.3 ƯỚC LƯỢNG PHƯƠNG SAI SIÊU BỘI

Với các biến siêu bội độc lập A_1j (j = 1,…,J) và giả sử OR đồng nhất với θ = log(OR), log‑hợp lý có điều kiện là

l(θ) = θa_1• − ∑_j=1^J log(C_j).

Phương trình hợp lý tối đa có điều kiện là a_1• = ∑_j E(A_1j|OR_c). Ước lượng phương sai:

v̂ar(log OR_c) = [∑_j=1^J var(A_1j|OR_c)]⁻¹.

C.4 ƯỚC LƯỢNG PHƯƠNG SAI POISSON CÓ ĐIỀU KIỆN

Tương tự, với θ = log(HR) và các biến D_1j, ước lượng phương sai là:

v̂ar(log HR) = [∑_j=1^J var(D_1j|HR)]⁻¹.

PHỤ LỤC D: Phương trình Bậc hai cho Tỷ số Chênh

Phương trình (4.28) được viết lại thành

OR = a₁(r₂ − m₁ + a₁) / [(m₁ − a₁)(r₁ − a₁)]     (D.1)

có nghiệm a₁ = [−y ± √(y² − 4xz)]/(2x) với x = OR−1, y = −[(m₁+r₁)OR−m₁+r₂], z = OR·m₁·r₁.

Chứng minh chỉ có nghiệm âm đảm bảo a₁ ≥ 0. Sử dụng các biến đổi ω₁ = π₁/(1−π₁) và ω₂ = π₂/(1−π₂) với π₁ = a₁/r₁, π₂ = (m₁−a₁)/r₂, ta có ω₁ = OR·ω₂. Từ (D.1) dẫn đến phương trình bậc hai cho ω₁:

ω₁ = [−Y + √(Y² − 4XZ)]/(2X)     (D.2)

với X = r−m₁ > 0, Y = −[(m₁−r₁)OR + m₁−r₂], Z = −OR·m₁. Vì √(Y²−4XZ) ≥ |Y|, phải chọn nghiệm dương của (D.2).

Sau các biến đổi, nghiệm cho a₁ là:

a₁ = [−y − √(y² − 4xz)]/(2x)     (D.4)

PHỤ LỤC E: Đồng nhất thức và Bất đẳng thức Ma trận

Ngoại trừ bất đẳng thức đầu tiên trong Mệnh đề E.4, các kết quả dựa trên Peto và Pike (1973) và Crowley và Breslow (1975).

E.1 ĐỒNG NHẤT THỨC VÀ BẤT ĐẲNG THỨC CHO BẢNG J(1×I) VÀ J(2×I)

Với dữ liệu tầng thứ j trong Bảng E.1, định nghĩa p_ij = r_ij/r_j, e_ij = p_ijm_1j, g_ij = p_ijγ_j với 0 < γ_j ≤ m_1j.

Bảng E.1: Cấu trúc dữ liệu cho Tầng thứ j

Các ma trận phương sai‑hiệp phương sai V = (v_ik), U = (u_ik) và W = (w_ik) được xác định. Mệnh đề E.1 cho nghịch đảo của U_*. Mệnh đề E.2 cho X_pp². Định lý E.3 phát biểu X_oe² ≤ X_pp² ≤ X_mh². Mệnh đề E.4 chứng minh s^TWs ≥ s^TUs ≥ s^TVs.

E.2 ĐỒNG NHẤT THỨC VÀ BẤT ĐẲNG THỨC CHO MỘT BẢNG ĐƠN

Với J = 1, ta có X_oe² = (m₁/γ) X_pp² = (m₁/γ) X_mh²     (E.5).

E.3 PHÂN PHỐI SIÊU BỘI

Với γ_j = m_1jm_2j/(r_j−1), ma trận V cho phân phối siêu bội đa chiều. X_mh² là kiểm định Mantel–Haenszel. Khi J = 1:

X_mh² = [(r−1)/m₂] ∑_i=1^I (a_i−e_i)²/e_i     (4.37).

E.4 PHÂN PHỐI POISSON CÓ ĐIỀU KIỆN

Với γ_k = m_k, X_pt² là kiểm định Mantel–Haenszel cho dữ liệu người‑thời gian. Khi K = 1:

X_oe² = X_pp² = X_pt² = ∑_i (d_i−e_i)²/e_i     (10.24).

PHỤ LỤC F: Phân tích Sống sót và Bảng Sống

F.1 MỘT ĐOÀN HỆ ĐƠN (Single Cohort)

Gọi T là biến ngẫu nhiên liên tục với không gian mẫu [0, τ]. Các hàm xác suất, sống sót và nguy cơ lần lượt là f(t), S(t) và h(t). Ta có:

S(t) = P(T ≥ t) = ∫_t^τ f(u) du     (F.1)

f(t) = −dS(t)/dt

h(t) = f(t)/S(t) = −d[log S(t)]/dt

S(t) = exp[−∫₀^t h(u) du]     (F.2)

S(t) = ∫_t^τ h(u)S(u) du     (F.3)

F.2 SO SÁNH CÁC ĐOÀN HỆ (Comparison of Cohorts)

Với ε > 0, định nghĩa Q_ε(t) và ω_ε(t). Với hai đoàn hệ (phơi nhiễm i=1 và không phơi nhiễm i=2),

lim_ε→0 RR_ε(t) = lim_ε→0 OR_ε(t) = h₁(t)/h₂(t)

Với giả định nguy cơ tỷ lệ h₁(t) = ψh₂(t):

S₁(t) = [S₂(t)]^ψ     (F.4)

F.3 BẢNG SỐNG (Life Tables)

Số tử vong trong nhóm tuổi thứ j: d_j = ∫_xj^x_j+1 r(u)l(u) du     (F.5)

Số người‑năm sau tuổi x: T(x) = ∫_x^τ l(u) du     (F.6)

Tuổi thọ kỳ vọng tại tuổi x: e(x) = T(x)/l(x).

PHỤ LỤC G: Nhiễu trong Nghiên cứu Đoàn hệ Mở và Nghiên cứu Bệnh‑Chứng

G.1 NGHIÊN CỨU ĐOÀN HỆ MỞ

G.1.1 Định nghĩa Phản thực của Nhiễu

Xét hai đoàn hệ, phơi nhiễm (i=1) và không phơi nhiễm (i=2), quan sát trong [0, τ]. Với biến phân tầng F, ký hiệu các hàm sống sót, xác suất và nguy cơ cho tầng k lần lượt là S_ik(t), f_ik(t) và h_ik(t). Gọi p_ik = l_ik(0)/l_i(0).

Tỷ suất nguy cơ (thô) cho đoàn hệ thứ i:

R_i = [∑_k p_ik ∫ S_ik(t)h_ik(t) dt] / [∑_k p_ik ∫ S_ik(t) dt]     (G.3)

và ρ = R₁/R₂.

Nhiễu hiện diện khi R₁∗ ≠ R₂ trong định nghĩa phản thực. Điều kiện đủ để không nhiễu: (i) h_2k(t) = h₂(t) ∀k, hoặc (ii) p_1k = p_2k ∀k.

G.1.2 Giả định Nguy cơ Tỷ lệ

Với h_1k(t) = ψh_2k(t), các phân tích cho thấy ngay cả khi không có nhiễu, ψ ≠ ρ trừ khi ψ = 1. Tuy nhiên, khi các λ nhỏ (thực tế phổ biến), ψ và ρ gần nhau. Bảng G.1 minh họa.

Bảng G.1: ψ/ρ với ψ = 2

G.2 NGHIÊN CỨU BỆNH‑CHỨNG

Phân bố tuổi của dân số tại thời điểm t: n(x,t). Tỷ suất nguy cơ cho hình chữ nhật [x₁,x₂]×[t₁,t₂]:

R = [∬ r(x,t)n(x,t) dtdx] / [∬ n(x,t) dtdx]     (G.8)

Trong nghiên cứu bệnh‑chứng tỷ lệ mới mắc lồng trong quần thể ổn định, OR = R₁/R₂. Định nghĩa phản thực của nhiễu cho đoàn hệ mở có thể được chuyển dịch sang bối cảnh bệnh‑chứng.

PHỤ LỤC H: Ước lượng Tỷ số Chênh trong Nghiên cứu Bệnh‑Chứng Bắt cặp

H.1 ƯỚC LƯỢNG KHÔNG ĐIỀU KIỆN TIỆM CẬN CHO BẮT CẶP ĐÔI

Với thiết kế bắt cặp, m₁ = 1. Từ (5.3) và (5.4):

1 = [OR̂_uπ̂_2jr_1j]/[OR̂_uπ̂_2j + (1−π̂_2j)] + π̂_2jr_2j     (H.1)

â_1j = [OR̂_uπ̂_2jr_1j]/[OR̂_uπ̂_2j + (1−π̂_2j)]     (H.2)

Với cấu hình Loại (1,1): r_1j=2, r_2j=0 → π̂_2j = 1/(1+OR̂_u), â_1j = 1.

Với Loại (1,0) và (0,1): r_1j=r_2j=1 → π̂_2j = 1/(1+OR̂_u), â_1j = OR̂_u/(1+OR̂_u).

Với Loại (0,0): r_1j=0 → â_1j = 0.

Phương trình hợp lý tối đa không điều kiện:

f_(1,0) = [f_(1,0) + f_(0,1)] × OR̂_u/(1+OR̂_u)     (H.3)

có nghiệm OR̂_u = [f_(1,0)/f_(0,1)]².

H.2 PHÂN TÍCH CÓ ĐIỀU KIỆN TIỆM CẬN CHO BẮT CẶP (1:M)

Các kỳ vọng và phương sai có điều kiện với m = 0,…,M:

E_(1,m) = (m+1)OR/[(m+1)OR+M−m]

V_(1,m) = OR(m+1)(M−m)/[(m+1)OR+M−m]²

E_(0,m) = mOR/[mOR+M+1−m]

V_(0,m) = OR·m(M+1−m)/[mOR+M+1−m]²     (H.4)

Phương trình hợp lý tối đa có điều kiện:

∑_m=1^M f_(1,m−1) = ∑_m=1^M {[f_(1,m−1)+f_(0,m)]m·OR̂_c/[m·OR̂_c+M+1−m]}     (H.5)

Ước lượng phương sai:

V̂_c = OR̂_c ∑_m=1^M {[f_(1,m−1)+f_(0,m)]m(M+1−m)/[m·OR̂_c+M+1−m]²}     (H.7)

v̂ar(log OR̂_c) = OR̂_c² / V̂_c.

Kiểm định Mantel–Haenszel về mối liên quan (5.29) được xây dựng dưới H₀: OR = 1.

Nguồn: Newman, S.C. (2001). Biostatistical Methods in Epidemiology. John Wiley & Sons, Inc. Phụ lục A-H, trang 307-358.