16. Hội chứng thực bào tế bào máu

(Tham khảo chính: 1832/QĐ-BYT )

1. ĐẠI CƯƠNG

Hội chứng thực bào máu (Hemophagocytic syndromes) là bệnh cảnh do tăng hoạt hóa quá mức các tế bào thực bào, dẫn đến tiêu hủy tế bào máu bình thường. Bệnh có nguồn gốc là tăng sinh lympho-mô bào. Phân lớn bệnh là do bẩm sinh, tuy nhiên có thể do mắc phải. Bệnh thường gặp ở trẻ em, tỷ lệ tử vong có thể lên tới 60%.

2. NGUYÊN NHÂN

- HLH được chia làm 2 thể: Nguyên phát (tính gia đình-Familial HLH-FHLH) và thứ phát, hay mắc phải (Secondary HLH-sHLH, hay acquired HLH).

- Hội chứng thực bào máu có tính chất gia đình (Familial HLH-FHLH) là một bệnh di truyền hay bệnh do đột biến gen gây suy giảm tế bào NK và tế bào T gây độc, giảm sản xuất các cytokine. Tỷ lệ phát hiện được các loại đột biến gen là 20-40%. Có thể gặp di truyền gen lặn, đột biến gen perforin nằm trên nhiễm sắc thể 9,10 gây suy giảm hiện tượng chết theo chương trình. Bệnh có thể được khởi động sau một tình trạng nhiễm khuẩn.

- Hội chứng thực bào máu thứ phát (Secondary HLH-sHLH) là hậu quả của sự hoạt hóa quá mức hệ thống đại thực bào-mono do nhiều nguyên nhân khác nhau như: Rối loạn miễn dịch (gặp trong nhiễm vi khuẩn, virus, ký sinh trùng), các loại ung thư (lơ xê mi cấp, u lympho hay các ung thư tạng đặc…). Hội chứng thực bào thứ phát có thể thoái triển tự nhiên nhưng cũng có thể tiến triển nặng hơn và dẫn đến tử vong.

3. TRIỆU CHỨNG

3.1. Lâm sàng

- Triệu chứng chủ yếu là sốt kéo dài.

- Gan to, lách to chiếm > 90% các trường hợp.

- Triệu chứng thần kinh trung ương thường thấy ở các trường hợp nặng, biểu hiện chủ yếu là hội chứng màng não.

3.2. Cận lâm sàng

a. Xét nghiệm tế bào và mô bệnh học máu, tạo máu

- Tế bào máu ngoại vi và hồng cầu lưới: Giảm các dòng tế bào máu.

- Tủy đồ và mô bệnh học tủy xương: Phát hiện hình ảnh thực bào tế bào máu, trong đó các đại thực bào hoạt hóa đang thực bào hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu và các tế bào khác.

- Sinh thiết hạch, lách hoặc gan phát hiện hình ảnh thực bào tế bào máu trong trường hợp xét nghiệm tủy xương không xác định rõ.

b. Xét nghiệm đông máu: Fibrinogen, APTT, PT, D-dimer.

c. Sinh hóa: Tăng triglycerid, ferritin, thay đổi nồng độ các immunoglobulin. Các xét nghiệm cần tầm soát khác: Glucose, chức năng gan, chức năng thận, điện giải, bộ mỡ máu, LDH; Bilan viêm (khi lâm sàng có dấu hiệu nhiễm trùng): CRP, pro-calcitonin; Các marker ung thư tầm soát bệnh ác tính.

d. Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm bụng: Phát hiện gan, lách và hạch to.

- X quang ngực: Phát hiện thâm nhiễm phổi.

- MRI sọ não: Đánh giá mức độ tổn thương thần kinh trung ương khi có triệu chứng gợi ý trên lâm sàng.

- CT-scanner ngực bụng: Tìm các bệnh lý ác tính như u lympho, ung thư các tạng, tình trạng di căn.

- Nội soi dạ dày, đại tràng tìm khối u đường ruột.

đ. Xét nghiệm dịch não tủy: Đánh giá tế bào, nồng độ protein, glucose để phát hiện thâm nhiễm thần kinh trung ương.

e. Xét nghiệm miễn dịch (thường sử dụng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy - Flow Cytometry).

- Phát hiện giảm hoặc mất hoạt tính của tế bào NK.

- Định lượng nồng độ receptor interleukin-2 hòa tan (sCD25).

f. Xét nghiệm chẩn đoán mức độ phân tử

- Phát hiện các đột biến gen liên quan đến protein perforin để chẩn đoán xác định HLH nguyên phát: PFR1, UNC13D, STX11, STXBP2.

- Phát hiện các đột biến gen của những nhóm bệnh cần chẩn đoán phân biệt: LYST (hội chứng Chesdiak-Higashi); RAB27A (hội chứng Griscelli).

g. Xét nghiệm tìm nguyên nhân

- Tìm các nguyên nhân gây sốt: Bệnh tự miễn khác, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng dsADN, cấy máu, CRP.

- Các xét nghiệm thăm dz nhiễm virus, vi khuẩn và ký sinh trùng: CMV, EBV, HIV, HSV, HHV6+8, rubella, variellae virus, parvovirus, adenovirus, leishmaniasis, brucellosis, lao, mycoplasma, giang mai, định lượng DNA virus CMV, EBV

h. Định type HLA người bệnh và gia đình người bệnh: Khi cần ghép tế bào gốc.

k. Xét nghiệm nước tiểu: Tế bào, sinh hóa nước tiểu, cấy nước tiểu để tìm nguyên nhân nhiễm trùng.

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định (theo tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng thực bào máu-2004) khi có 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau:

a. Nhóm tiêu chuẩn về sinh học phân tử

- Người bệnh được chẩn đoán Hội chứng thực bào máu nguyên phát khi có tổn thương một trong các gen đặc hiệu: PFR1 (vị trí: 10q21-22), UNC13D (vị trí: 17q25), STX11 (vị trí: 6q24), STXBP2.

b. Nhóm tiêu chuẩn về lâm sàng và xét nghiệm

Nếu không có tiêu chuẩn về sinh học phân tử, người bệnh được chẩn đoán Hội chứng thực bào máu khi có 5/8 tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn về lâm sàng:

- Sốt kéo dài.

- Lách to.

Tiêu chuẩn về xét nghiệm:

- Giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu:

+ Hemoglobin < 90 g/L (với trẻ nhỏ < 4 tuần tuổi thì hemoglobin < 100 G/L);

+ Số lượng tiểu cầu < 100 G/L;

+ Số lượng bạch cầu hạt trung tính < 1 G/L.

- Tăng triglycerid máu ≥ 3,0 mmol/l (tương đương ≥ 265 mg/dl) và/hoặc giảm fibrinogen < 1,5 g/L.

- Tăng ferritin ≥ 500 ng/ml.

- Tế bào và mô bệnh học: Hình ảnh đại thực bào đang thực bào tế bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch. Không kèm theo các tình trạng ác tính khác trong trường hợp hội chứng thực bào nguyên phát. Nếu không có thì không loại trừ và làm lại tủy đồ sau 1-2 tuần.

- Tế bào NK giảm hoặc mất hoạt tính.

- CD25 hòa tan (IL-2 receptor) ≥ 2400 U/ml.

4.2. Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt với một số bệnh có biểu hiện tương tự hội chứng thực bào đó là:

- Bệnh mô bào Langerhans (Langerhans cell histiocytosis): Sinh thiết tổ chức có hình ảnh tế bào Langerhans với những hạt hồng trong bào tương, CD 1 (+), protein S100 bộc lộ trong bào tương…

- Hội chứng tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể X (X-linked lympho- proliferative syndrome-XLP): Giảm sinh tủy, tăng sinh lympho tủy, giảm sản xuất CD 27, có tổn thương Xq25.

- Hội chứng Chesdiak-Higashi: Liên quan đến tình trạng nhiễm khuẩn Staphylococus và Streptococcus, giảm bạch cầu trung tính, mất sắc tố, tổn thương thần kinh, rối loạn đông máu và có gen LYST: Vị trí 1q42.1-q42.2.

- Hội chứng Griscelli: Suy giảm miễn dịch và có gen RAB27A vị trí 15q21.

5. ĐIỀU TRỊ

5.1. Nguyên tắc chung

- Đây là một bệnh máu ác tính tiến triển nhanh, nguy cơ tử vong cao nên cần điều trị nghiêm ngặt theo phác đồ.

- Cần đánh giá toàn diện người bệnh trước điều trị.

- Chẩn đoán xác định Hội chứng thực bào nguyên phát hay thứ phát để có hướng điều trị phù hợp.

- Đối với Hội chứng thực bào máu thứ phát, cần ưu tiên điều trị nguyên nhân trước hoặc song song với điều trị theo phác đồ Hội chứng thực bào máu 2004 tùy thuộc vào nguyên nhân cụ thể (xem sơ đồ 2).

Sơ đồ 2. Tóm tắt hướng dẫn điều trị (theo HLH 2004).

5.2. Điều trị bệnh chính

a. Điều trị hóa chất tấn công 8 tuần

- Hóa trị liệu toàn thân bao gồm 3 loại hóa chất:

+ Etoposide;

+ Dexamethasone;

+ Cyclosporin A.

Liều thuốc cụ thể:

- Tiêm tủy sống:

+ Chỉ định nếu sau 2 tuần điều trị, các bất thường về thần kinh vẫn tiến triển hoặc không cải thiện;

+ Tiêm tủy sống: 2 lần trong 1 đợt điều trị 4 tuần. Mỗi lần tiêm cần phối hợp:

● < 1 tuổi: Methotrexate: 6mg, predisolon: 4mg = 3,2 mg methylprednisolon;

● 1-2 tuổi: Methotrexate: 8mg, predisolon: 6mg = 4,8 mg methylprednisolon;

● 2-3 tuổi: Methotrexate: 10mg, predisolon: 8mg= 6,4 mg methylprednisolon;

● > 3 tuổi: Methotrexate: 12mg, prednisolon: 10mg= 8mg methylprednisolon.

- Các hướng dẫn bổ sung:

+ Cyclosporin A: Gây độc cho thận, cần theo dõi chức năng thận để có điều chỉnh thích hợp, giảm liều theo mức lọc cầu thận;

+ Etoposide: Gây ức chế tủy, dừng thuốc hoặc giảm liều khi số lượng bạch cầu hạt trung tính < 0,5 G/L;

+ Dexamethasone: Gây ức chế miễn dịch, tổn thương dạ dày, cần bổ sung thuốc bảo vệ dạ dày và kháng sinh chống nấm, kháng virus dự phòng.

b. Điều trị củng cố:

- Áp dụng tùy theo các mức đáp ứng điều trị của người bệnh (thường bắt đầu từ tuần 9 và kéo dài không quá tuần 40):

+ Đối với người bệnh Hội chứng thực bào máu nguyên phát, có tổn thương gen đặc hiệu, chuyển sang điều trị củng cố và tiến hành ghép tế bào gốc đồng loài càng sớm càng tốt;

+ Đối với người bệnh Hội chứng thực bào máu thứ phát, đạt tiêu chuẩn đáp ứng sau 8 tuần điều trị tấn công, có thể dừng điều trị và theo dõi;

+ Đối với người bệnh Hội chứng thực bào máu thứ phát, bệnh dai dẳng sau 8 tuần điều trị tấn công hoặc tái phát sau khi hết triệu chứng, tiếp tục điều trị củng cố và ghép tế bào gốc đồng loài càng sớm càng tốt.

- Liều thuốc cụ thể như sau:

+ Etoposide: 150 mg/m² tĩnh mạch, 2 tuần/ 1 lần;

+ Dexamethasone 10 mg/m² trong vòng 3 ngày, 2 tuần/ 1 đợt;

+ Cyclosporin A: Liều điều chỉnh tùy từng người bệnh để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu đạt 200 µG/L.

c. Ghép tế bào gốc

- Ưu tiên lựa chọn ghép tế bào gốc đồng loài hòa hợp HLA.

- Trong trường hợp không tìm được người cho hòa hợp HLA, có thể lựa chọn ghép tế bào gốc hòa hợp một nửa (haplotype) từ người cho anh chị em ruột.

d. Người bệnh không có điều kiện ghép tế bào gốc

Điều trị duy trì tối đa 40 tuần. Có thể lựa chọn 1 trong 4 cách dưới đây, sau đó giảm liều và dừng nếu như bệnh không có biểu hiện tái hoạt động:

- Tiếp tục áp dụng phác đồ như điều trị củng cố (tuần 9 đến tuần 40).

- Điều trị luân phiên truyền etoposide và dexamethasone từ 2-4 tuần và tiếp tục điều trị cyclosporin A như trên. Sau đó, người bệnh có thể được điều trị bằng etoposide và dexamethasone liều như trên nhưng 2 tuần/ 1 lần.

- Điều trị bằng cyclosporin A và dexamethasone, với liều như trên và luân phiên nhau từ tuần 9-40.

- Chỉ điều trị bằng cyclosporin A hoặc dexamethasone đến tuần 40.

đ. Điều trị cứu vãn (salvage therapy)

- Trong một số trường hợp đặc biệt, các biện pháp điều trị trên không có tác dụng hoặc đem lại nhiều biến chứng nặng phải ngừng thuốc, có thể sử dụng đến một số loại thuốc nhóm kháng thể đơn dòng đối kháng dòng lympho như ATG, kháng interferon gamma.

5.3. Điều trị hỗ trợ

- Điều trị hỗ trợ ban đầu:

+ Điều trị nhiễm trùng bằng kháng sinh và điều trị giảm bạch cầu (có thể dùng thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF) khi số lượng bạch cầu trung tính < 0,5 G/L);

+ Điều trị kháng sinh phổ rộng phù hợp (cho đến khi có kết quả kháng sinh đồ);

+ Có thể dự phòng bằng cotrimoxazole (liều 30 mg/kg, 2-3 lần/ tuần);

+ Thuốc chống nấm đường uống;

+ Liệu pháp chống virus đối với những người bệnh bị nhiễm virus;

+ Gammaglobulin tĩnh mạch (0,5 g/kg, tĩnh mạch) mỗi 4 tuần (áp dụng trong điều trị tấn công và điều trị củng cố).

- Thiếu máu: Cần truyền khối hồng cầu để duy trì hemoglobin > 90 g/L.

- Giảm tiểu cầu: Chỉ định truyền khối tiểu cầu khi số lượng tiểu cầu < 20 G/L hoặc xuất huyết nặng đe dọa tính mạng người bệnh.

- Điều trị các rối loạn đông máu nếu có.

- Các hỗ trợ khác: Truyền dịch, thải độc, hạ acid uric, bảo vệ tế bào gan.

6. ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG

- Đáp ứng (đạt được tất cả tiêu chuẩn sau 2 tuần hoặc 4 tuần điều trị tấn công): Hết sốt, lách nhỏ lại, số lượng tiểu cầu ≥ 100 G/L, fibrinogen ≥ 1,5 G/L, giảm 25% nồng độ ferritin.

- Lui bệnh (đạt được tất cả tiêu chuẩn sau 8 tuần điều trị tấn công): Hết sốt, gan không sờ thấy, Hb ≥ 90 g/L; số lượng tiểu cầu ≥ 100 G/L; số lượng bạch cầu trung tính ≥ 0,5G/L; triglycerid < 3 mmol/l; ferritin < 500 ng/ml; dịch não tủy bình thường; giảm nồng độ CD25 hòa tan. Theo dõi xét nghiệm CD25 mỗi 4 tuần.

- Bệnh dai dẳng: Nếu không đạt được các tiêu chuẩn lui bệnh.

- Bệnh tái phát (sau khi đã đạt lui bệnh, xuất hiện lại ≥ 3 tiêu chuẩn sau): Sốt; lách to; tiểu cầu < 100 G/L; triglycerid ≥ 3 mmol/l; fibrinogen < 1,5 G/L; có hiện tượng thực bào tế bào máu; tăng nồng độ ferritin trở lại; CD25 hòa tan ≥ 2.400 U/ml. Tổn thương thần kinh trung ương dù đơn độc cũng đủ để chẩn đoán tái phát.

7. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

- Tổng phân tích tế bào máu và hồng cầu lưới: 2 lần/ tuần khi điều trị nội trú.

- Tủy đồ và sinh thiết tủy xương khi bệnh nhân không lui bệnh, tái phát, kiểm tra điều trị.

- Xét nghiệm đông máu: Fibrinogen, APTT, PT, D-dimer.

- Xét nghiệm sinh hóa: Glucose, acid uric, chức năng gan, chức năng thận, điện giải, bộ mỡ máu, LDH hàng tuần; Bilan viêm (CRP, pro-calcitonin) khi lâm sàng có dấu hiệu nhiễm trùng.

- Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm ổ bụng, X-quang phổi, siêu âm hạch, CT ngực bụng nếu bệnh nhân có triệu chứng mới gợi ý.

- Xét nghiệm nước tiểu: Tổng phân tích nước tiểu, tế bào nước tiểu.

- Xét nghiệm vi sinh (HBsAg, HCV Ab, HIV Ab): Với bệnh nhân có truyền máu và chế phẩm máu.

- Xét nghiệm huyết thanh học nhóm máu: Với bệnh nhân có truyền máu.

- Xét nghiệm CD25: Theo dõi hàng tháng.

8. TIÊN LƯỢNG

- Nếu không được điều trị, người bệnh hội chứng thực bào nguyên phát chỉ có thể sống được khoảng 2 tháng, thường tử vong trong tình trạng nhiễm khuẩn nặng và suy đa phủ tạng.

- Áp dụng theo protocol Hội chứng thực bào máu 2004 (trình bày trên) có tỷ lệ sống trên 2 năm khoảng 55-60%. Tuy nhiên, có 20-40% người bệnh hội chứng thực bào thứ phát có thể tử vong ngay trong các đợt điều trị tấn công do nhiều nguyên nhân, mà chủ yếu là nhiễm khuẩn.

- Tỷ lệ người bệnh sống > 3 năm sau ghép tế bào gốc đồng loài khoảng 60%.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le DF et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999; 286(5446):1957-1959.

2. Henter JI, Horne A, Arico M et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48(2):124-131.

3. Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M, Steinbach G, Kron M, Janka-Schaub GE. Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killer-cell-induced apoptosis. Blood 2002; 100(8): 2891-2898.

4. Chairman: Jan-Inger Henter, MD, PhD, Stockholm, Sweden. Treatment protocol of the second international HLH study 2004. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group. January 2004

5. Michael B. Jordan, Carl E. Allen, Sheila Weitzman, Alexandra H. Filipovich and Kenneth L. McClain. How we treat hemophagocytic lymphohistocytosis. Prepublished online August 9, 2011; doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.

Tải về tài liệu chính https://bsgdtphcm.vn/api/upload/202208221832_QD-BYT_520596.doc .....(xem tiếp)