1. ĐẠI CƯƠNG

Yếu tố von Willebrand (von Willebrand factor-vWF) là glycoprotein kết dính có trên bề mặt tiểu cầu, tế bào nội mạc và trong huyết tương với 3 chức năng chính:

- Làm trung gian cho tiểu cầu dính vào vị trí nội mạc bị tổn thương qua việc gắn với GpIb/IX của tiểu cầu vào collagen của lớp dưới nội mạc.

- Kích thích tiểu cầu ngưng tập qua việc gắn receptor GpIIb/IIIa.

- Gắn và bảo vệ yếu tố VIII khỏi sự phá hủy của protein C trong tuần hoàn.

Bệnh von Willebrand (von Willebrand disease - vWD) là bệnh do bất thường về số lượng họăc chất lượng vWF dẫn tới suy yếu tương tác giữa tiểu cầu với thành mạch, gây ra khiếm khuyết trong giai đoạn cầm máu ban đầu. Bệnh di truyền nhiễm sắc thể thường, gặp ở cả nam và nữ và đặc trưng bởi biểu hiện chảy máu bất thường ở da và niêm mạc.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Triệu chứng lâm sàng

- Triệu chứng nổi bật là chảy máu niêm mạc: Chảy máu mũi, chảy máu răng miệng, xuất huyết tiêu hóa, rong kinh; xuất huyết dưới da hoặc chảy máu sau can thiệp, chấn thương, phẫu thuật; tuy nhiên cũng có khi bị chảy máu cơ, khớp. Triệu chứng có thể biểu hiện từ nhẹ đến nặng tùy từng thể. Nên sử dụng công cụ sàng lọc tiêu chuẩn tìnhh trạng chảy máu (như BAT của ISTH 2010 (xem phụ lục I)) để cân nhắc có cần làm xét nghiệm hay không Đối với nam giới, trẻ em hoặc người liên quan trực hệ với bệnh nhân von Willebrand, ngay cả khi sàng lọc BAT không rõ triệu chứng chảy máu, nếu vẫn nghi ngờ bị bệnh vẫn cần làm xét nghiệm kiểm tra.

- Có thể có thiếu máu do chảy máu nhiều và kéo dài.

- Tiền sử gia đình có người biểu hiện chảy máu bất thường, triệu chứng chảy máu của các thành viên trong gia đình có thể không giống nhau.

2.2. Xét nghiệm

Để chẩn đoán bệnh von Willebrand cần một phức hợp xét nghiệm, bên cạnh đó do nồng độ yếu tố von Willebrand và yếu tố VIII phụ thuộc nhiều vào các hoạt động thể lực, stress, vòng kinh nên các xét nghiệm cần được làm ít nhất 2 lần ở 2 thời điểm khác nhau.

- Thời gian máu chảy: kéo dài;

- Co cục máu đông: không co hoặc co không hoàn toàn;

- Số lượng tiểu cầu: bình thường, có thể giảm (trong typ 2B); ngưng tập tiểu cầu với ristocetin: giảm; thời gian có nút tiểu cầu (closure time - PFA): kéo dài;

- APTT: kéo dài;

- PT, TT, fibrinogen: bình thường

- Yếu tố VIII: giảm hoặc bình thường;

- Giảm yếu tố von Willebrand kháng nguyên (vWF:Ag) và yếu tố von Willebrand hoạt tính (vWF:Act); giảm hoạt tính vWF phụ thuộc tiểu cầu (vWF:GPIbM, vWF: GPIbR), giảm khả năng gắn của yếu tố von Willebrand với collagen (vWF:CBA); định lượng multimer vWF: bình thường hoặc bất thường.

3. XẾP LOẠI vWD

Có nhiều đột biến trên gen có tác động đến cấu trúc và chức năng của yếu tố von Willerbrand. Căn cứ vào sự bất thường về số lượng và chất lượng yếu tố von Willebrand, năm 2021, Hội Huyết học Mỹ (Asscociation of Hematology - ASH), Hội Đông máu và Tắc mạch Quốc tế (International Society of Thrombosis and Hemostasis - ISTH), Quỹ Hemophilia Mỹ (National Hemophilia Foundation - NHF) và Liên đoàn Hemophilia Thế giới (World Federation of Hemophilia - WFH) nhóm họp và thống nhất xếp loại bệnh von Willerbrand như sau (bảng 1):

Bảng 1. Xếp loại bệnh von Willebrand theo ASH ISTH NHF WFH 2021

Type	Đặc điểm
1	Giảm số lượng VWF với tỷ lệ được bảo toàn giữa VWF:Ag, VWF:Act và FVIII; phân phối multimer bình thường.
1C	Giảm số lượng VWF với tỷ lệ được bảo toàn giữa VWF:Ag, VWF:Act và FVIII; tăng VWF polypeptid so với VWF:Ag
2A	Giảm hoạt tính vWF phụ thuộc tiểu cầu với sự thiếu hụt đặc hiệu các multimer trọng lượng phân tử cao
2B	Tăng liên kết với GPIbα, thường dẫn đến giảm tiểu cầu
2M	Giảm hoạt tính vWF phụ thuộc tiểu cầu nhưng không thiếu hụt các multimer trọng lượng phân tử cao
2N	Giảm gắn kết của yếu tố VIII với VWF
3	Thiếu hụt hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn VWF
Von Willebrand typ tiểu cầu	Khiếm khuyết chức năng của GPIbα tiểu cầu, dẫn đến liên kết quá mức giữa tiểu cầu và VWF gây ra giảm tiểu cầu và mất multimer trọng lượng phân tử cao
Hội chứng von Willebrand mắc phải	Giảm VWF và đặc biệt mất các multimer trọng lượng phân tử cao do tác động của lực cắt cơ học (ví dụ, hẹp eo động mạch chủ dẫn đến hội chứng Heyde), hấp phụ trên các khối u (ví dụ, bệnh Waldenstrom hoặc khối u Wilms), hoặc sự hình thành chất ức chế tự miễn dịch

Chú thích:

VWF: yếu tố von Willebrand

vWF:Ag: kháng nguyên yếu tố von Willebrand

vWF:Act: hoạt tính yếu tố von Willebrand, còn gọi là đồng yếu tố ristocetin

(vWF:Rco)

 

Sơ đồ 1: Sơ đồ chẩn đoán VWD theo ASH ISTH NHF WFH 2021

Chú thích:

CM: Chảy máu

vWD: bệnh von Willebrand

vWF: yếu tố von Willebrand

BAT: Bleeding asessment tool - công cụ đánh giá chảy máu của ISTH 2010

FVIIIB: Khả năng gắn yếu tố VIII

VWF:CB: Khả năng gắn collagen

FVIII:C: Hoạt tính yếu tố VIII

DDAVP: desmopressin

4. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

4.1. Với bệnh Hemophilia A: Chảy máu tái phát nhiều lần và có yếu tố VIII giảm:

- Chủ yếu gặp ở nam giới;

- Hay chảy máu ở cơ, khớp;

- Chỉ có yếu tố VIII giảm, vWF bình thường, các xét nghiệm thăm dò giai đoạn cầm máu kì đầu như thời gian máu chảy, co cục máu đông, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin, thời gian có nút tiểu cầu (PFA): Bình thường.

4.2. Với các trường hợp bệnh von Willebrand mắc phải

Giảm số lượng hoặc chức năng yếu tố von Willebrand thứ phát do bệnh tự miễn, ung thư, tăng sinh lympho hoặc đa u tủy xương, bệnh lí tim mạch…

- APTT kéo dài, vWF và VIII giảm, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm.

- Không có tiền sử cá nhân và gia đình về chảy máu lâu cầm.

5. ĐIỀU TRỊ

Người bệnh cần được đăng kí và quản lý tại các bệnh viện đa khoa, các cơ sở huyết học hoặc trung tâm điều trị các rối loạn chảy máu để được cấp thẻ người bệnh có các thông tin liên quan đến chẩn đoán, được phối hợp chăm sóc bởi các chuyên khoa có liên quan như: Huyết học, Răng hàm mặt, Sản phụ khoa, Ngoại khoa…

5.1. Nâng nồng độ vWF

a. DDAVP (Desmopressin) có tác dụng giải phóng vWF nội sinh nhưng chỉ có tác dụng trong vòng 2- 3 liều, sử dụng tốt cho việc điều trị chảy máu và sau can thiệp nhỏ như nhổ răng, phẫu thuật nhỏ cho các người bệnh type 1, 2A, 2M và 2N. Không dùng DDAVP cho người bệnh type 2B do có thể làm trầm trọng thêm việc giảm tiểu cầu; không dùng cho người bệnh type 3 do ít tác dụng.

- Liều: 0,3mcg/kg tiêm dưới da hoặc pha trong 100 ml nước muối sinh lí truyền trong vòng 15 phút (tác dụng đạt đỉnh sau 1 giờ); hoặc dùng dạng xịt mũi liều 300 mcg/xịt. Có thể nhắc lại sau 12-24 giờ.

- Tác dụng phụ: Hạ Natri máu. Theo dõi điện giải đồ hàng ngày, hạn chế nước đưa vào.

Lưu ý: Đáp ứng với DDAVP của mỗi người bệnh khác nhau, vì vậy cần làm test thử bằng cách định lượng nồng độ VIII và VWF trước và sau khi truyền, nếu tăng lên thì tiếp tục dùng và cần định lượng yếu tố hàng ngày. Nếu không tăng hoặc hết tăng thì không dùng nữa.

b. Tủa lạnh: Giàu vWF và yếu tố VIII. Liều lượng: 1-2 đơn vị tủa lạnh/ngày, 1 lần/ngày.

Nhược điểm: Không dự đoán được nồng độ vWF nâng lên và có thể có nguy cơ lây nhiễm các bệnh truyền qua đường máu.

c. Yếu tố VIII cô đặc có vWF: Có một số yếu tố VIII cô đặc có nguồn gốc huyết tương có chứa vWF.

- Chỉ định khi có chảy máu trung bình, nặng hoặc cần phẫu thuật.

- Tương tự như yếu tố VIII, 1 đơn vị vWF:Act/kg cân nặng có thể nâng nồng độ vWF:Act bệnh nhân lên được 2%.

- Liều 15 đơn vị (ui) FVIII/kg/ngày cho chảy máu trung bình và 30 đơn vị FVIII/kg cho chảy máu nặng, nhắc lại mỗi 24 giờ.

- Đối với những trường hợp phẫu thuật lớn: Cần duy trì cả nồng độ yếu tố VIII và vWF: Act ≥ 50% ít nhất 3 ngày sau mổ hoặc kéo dài lâu hơn tuỳ vào tình trạng lâm sàng. Nồng độ cần đạt, thời gian duy trì tuỳ thuộc vào từng cá nhân dựa vào loại phẫu thuật, tiền sử chảy máu, lượng yếu tố VIII và vWF có sẵn. Những trường hợp bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao thì tránh nâng nồng độ lên quá cao (> 150%) kết hợp với tranexamic acid.

d. VWF cô đặc: Nguồn gốc huyết tương hoặc tái tổ hợp

Liều thông thường 40-80 ui vWF:Act/kg, có thể nhắc lại 40-50 ui/kg sau 8-24h tuỳ thuộc vào tình trạng chảy máu trên lâm sàng.

Lưu ý:

- Yếu tố VIII tái tổ hợp không chứa vWF, vì vậy không dùng được cho người bệnh von Willebrand.

- Trong một số trường hợp nồng độ VIII cơ sở của người bệnh thấp thì cần cân nhắc bổ sung thêm yếu tố VIII sau khi dùng vWF tinh khiết.

- Cần theo dõi nồng độ yếu tố VIII và vWF hàng ngày để điều chỉnh liều.

5.2. Điều trị hỗ trợ

- Tranexamic acid:

+ Chỉ định: Chảy máu niêm mạc như chảy máu răng miệng, rong kinh...;

+ Chống chỉ định: Đái máu;

+ Liều lượng: 15-25 mg/kg mỗi 6-8 giờ, uống hoặc tiêm tĩnh mạch chậm;

+ Dung dịch tranexamic acid 5% dùng để ngậm, súc họng trong trường hợp chảy máu lợi hoặc sau nhổ răng.

- Kiểm soát rong kinh bằng thuốc tránh thai đường uống chứa estrogen hoặc progesterone.

5.3. Điều trị biến chứng

- Thiếu máu: Bổ sung sắt, truyền khối hồng cầu trường hợp thiếu do mất máu.

- Điều trị các bệnh lây qua đường truyền máu.

- Điều trị các biến chứng khác nếu có.

5.4. Quản lý và theo dõi bệnh nhân von Willebrand

Giống như bệnh nhân mắc các rối loạn chảy máu di truyền khác, người bệnh vWD cần được quản lê, tư vấn, điều trị tốt để có thể sống chung với bệnh. Việc quản lý bao gồm:

- Lập hồ sơ quản lý.

- Cấp thẻ người bệnh bao gồm các thông tin về chẩn đoán, mức độ bệnh, tình trạng có chất ức chế yếu tố đông máu.

- Tư vấn về bệnh và tư vấn di truyền.

- Điều trị chảy máu và hạn chế biến chứng chảy máu: Sử dụng chế phẩm máu và các thuốc, biện pháp hỗ trợ. Đối với vWD typs 3 có biểu hiện chảy máu nhiều cần bổ sung định kỳ yếu tố đông máu để hạn chế biến chứng do chảy máu gây ra, liều thông thường 40-60 ui/kg cân nặng x 2 lần/tuần.

- Phối hợp với các chuyên ngành có liên quan trong chăm sóc toàn diện: Răng hàm mặt, ngoại khoa, sản khoa…

- Kiểm tra định kỳ mỗi 1-3 tháng và điều trị nếu có các bệnh nhiễm qua đường truyền máu và các kháng thể kháng yếu tố đông máu.

5.5. Xét nghiệm theo dõi điều trị

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Đánh giá mức độ thiếu máu, làm khi vào viện và định kì hàng tháng, hoặc khi lâm sàng nghi ngờ mất máu, thiếu máu, theo dõi điều trị thiếu máu.

- Đông máu cơ bản (Fibrinogen, PT, APTT, TT), định lượng yếu tố VIII, vWF:Ag, vWF:Act, vWF phụ thuộc tiểu cầu… hàng ngày để đánh giá hiệu quả của điều trị và điều chỉnh liều yếu tố đông máu hoặc khi nghi ngờ có kháng thể chống yếu tố đông máu.

- Sinh hóa: Chức năng gan, thận, sắt, ferritin, protein, albumin và các chỉ số khác tuỳ thuộc vào tình trạng của người bệnh

- Vi sinh: Kiểm tra HBV, HCV, HIV theo quy định để theo dõi nguy cơ lây nhiễm các bệnh qua đường truyền máu; cấy máu, cấy vết thương tìm vi khuẩn, nấm khi nghi ngờ có nhiễm trùng máu, nhiễm trùng vết thương…

- Chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang): Đánh giá tình trạng chảy máu, tắc mạch và các bệnh lý kèm theo.

6. BỆNH VON WILLEBRAND MẮC PHẢI

Bệnh Von Willebrand mắc phải là bệnh giảm số lượng hoặc chất lượng yếu tố von Willebrand thứ phát do bệnh tự miễn, tăng sinh lympho, tăng sinh tủy, ung thư, tim mạch hoặc các bệnh khác. Đây là bệnh rất hiếm gặp; yếu tố von Willebrand bị bất thường do 1 trong những nguyên nhân sau:

- Kháng thể kháng yếu tố von Willebrand.

- Hấp thụ trên bề mặt tiểu cầu hoặc tế bào biến hình (transformed cell).

- Tăng phân giải protein.

6.1. Chẩn đoán

Để chẩn đoán bệnh von Willebrand mắc phải không có một xét nghiệm riêng biệt nào đủ để loại trừ hoặc khẳng định bệnh.

- Các xét nghiệm thể hiện như bệnh von Willebrand bẩm sinh.

- Không có tiền sử chảy máu bất thường trước đó cũng như tiền sử gia đình có người chảy máu bất thường.

- Có các bệnh lí kèm theo như ung thư, tự miễn, tăng sinh lympho, tăng sinh tủy…

- Có tăng sinh bất thường gamma globulin.

- Có kháng thể kháng yếu tố von Willebrand.

6.2. Điều trị

- Điều trị chảy máu giống như trong bệnh von Willebrand.

- IgIV trong các trường hợp bệnh von Willebrand mắc phải trên nền bệnh MGUS hoặc tăng IgG.

- Gạn huyết tương nếu tăng sinh gamma globulin.

- Kết hợp điều trị các bệnh lí kèm theo.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Andreas Tiede, Jacob H. Rand,Ulrich Budde,Arnold Ganser, andAugusto B. Federici, 2011, How I treat the acquired von Willebrand syndrome, Blood, vol. 117 no. 25 6777-6785.

2. David Lillicrap, Paula James, (2009), von Willebrand disease: An introduction for the primary care physician, World Federation of Hemophilia. Treatment of Hemophilia, N0 47.

3. Edith Fressinaud and Dominique Meyer, “von Willebrand diseae: biological diagnosis”, Textbook of Hemophilia, Blackwell Publishing 2005, 272-278.

4. Francesca Stufano, Luciano Baronciani, Flora Peyvandi, 2017, Diagnosis of von Willebrand disease phenotypic characterization, World Federation of Hemophilia, Treatment of Hemophilia, No55.

5. Jill Johnsen and David Ginsburg, (2016), von Willebrand disease, Williams Hematology, 9^th edition, Mc Graw-Hill Education, 2163- 2182.

6. J . E . Sadler, U. Budde, J . C. J . Eikenboom, E . J. Favaloro, F. G. H. Hill, L. Holmberg, J. Ingerslev, C. A. Lee, D. Lillicrap, P. M. Mannucci, C. Mazurier, D. Meyer, W. L. Nichols, M. Nishino, I. R. Peake, F . Rodeghiero, R. Schneppenheim, Z. M. RuggeriI, A. Srivastava, R. R. Montgomery and A. B . Federici, The Working party on Von Willebrand disease classification, (2006), Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor, Journal of Thrombosis and Haemostasis, Volume 4, Issue 10, 2103-2114.

7. Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014;167(4):453-465. doi:10.1111/bjh.13064

8. Paula D. James, Nathan T. Connell, Barbara Ameer, Jorge Di Paola, Jeroen Eikenboom, Nicolas Giraud, Sandra Haberichter, Vicki Jacobs-Pratt, Barbara Konkle, Claire McLintock, Simon McRae, Robert R. Montgomery, James S. O’Donnell, Nikole Scappe, Robert Sidonio, Veronica H. Flood, Nedaa Husainat, Mohamad A. Kalot, Reem A. Mustafa; ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5 (1): 280-300. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003265

9. Nathan T. Connell, Veronica H. Flood, Romina Brignardello-Petersen, Rezan Abdul- Kadir, Alice Arapshian, Susie Couper, Jean M. Grow, Peter Kouides, Michael Laffan, Michelle Lavin, Frank W. G. Leebeek, Sarah H. O’Brien, Margareth C. Ozelo, Alberto Tosetto, Angela C. Weyand, Paula D. James, Mohamad A. Kalot, Nedaa Husainat, Reem A. Mustafa; ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5 (1): 301-325. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003264

10. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, Arnold DM, Coller B, James P, Neunert C, Lillicrap D; ISTH/SSC joint VWF and Perinatal/Pediatric Hemostasis Subcommittees Working Group. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010 Sep;8(9):2063-5. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03975.x. PMID: 20626619.

11. Elbatarny M, Mollah S, Grabell J, Bae S, Deforest M, Tuttle A, Hopman W, Clark DS, Mauer AC, Bowman M, Riddel J, Christopherson PA, Montgomery RR; Zimmerman Program Investigators, Rand ML, Coller B, James PD. Normal range of bleeding scores for the ISTH-BAT: adult and pediatric data from the merging project. Haemophilia. 2014 Nov;20(6):831-5. doi: 10.1111/hae.12503. Epub 2014 Sep 6. PMID: 25196510; PMCID: PMC4251588.