5. Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

(Tham khảo chính: 1832/QĐ-BYT )

1. ĐẠI CƯƠNG

- Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (Paroxysmal noctural hemoglobinuria - PNH) là bệnh lý do phá hủy hồng cầu và giải phóng huyết sắc tố vào nước tiểu tại thời điểm ban đêm. Bệnh được coi là một tiền lơ xê mi (preleukemia).

- Là bệnh rối loạn đơn dòng mắc phải của tế bào gốc tuỷ xương, do đột biến gen PIG-A (phosphatidylinositol glycan class A) gây gián đoạn sinh tổng hợp GPI (glycosylphosphatidylinositol), làm thiếu hụt tất cả GPI protein gắn kết trên màng tế bào, đặc biệt là protein điều hoà bổ thể CD59 (chất ức chế màng phản ứng ly giải) và CD55 (yếu tố thúc đẩy tiêu huỷ), dẫn đến tăng nhạy cảm với bổ thể của tế bào, tan máu trong lòng mạch, thúc đẩy các yếu tố viêm và hệ thống thải hemoglobin.

- Hay gặp ở các nước châu Á, chủ yếu ở độ tuổi từ 30-59.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

a. Tan máu trong lòng mạch

- Thường biểu hiện tan máu mạn tính trong lúc ngủ nên nước tiểu sẫm màu vào buổi sáng do đái huyết sắc tố. Tuy nhiên, chỉ có 25% trường hợp có huyết sắc tố.

- Biểu hiện tan máu tăng khi có nhiễm trùng hoặc do một số yếu tố khác kích hoạt bổ thể làm tăng tan máu gây cơn tan máu.

b. Huyết khối

- Là nguyên nhân chính gây tử vong. Huyết khối xuất hiện chủ yếu ở các trường hợp tế bào dòng bạch cầu hạt thiếu hụt > 50% CD55 và CD59; thường gặp huyết khối tĩnh mạch ổ bụng, tĩnh mạch não và nhồi máu phổi có thể đe dọa tính mạng người bệnh; ít gặp hơn là huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, huyết khối tĩnh mạch mào tinh hoàn và xoang hang gây căng cứng dương vật; tắc tĩnh mạch dưới da giống phát ban.

c. Giảm chức năng tuỷ xương

- Biểu hiện suy tuỷ xương (50-60% bệnh nhân) hoặc thiếu máu dai dẳng trong rối loạn sinh tủy (15-20%).

- Bệnh PNH có thể có phối hợp suy tuỷ xương (STX); thường gặp ở người trẻ châu Á; biểu hiện: Thiếu máu, hồng cầu lưới giảm, có thể kèm theo bạch cầu và tiểu cầu giảm.

- Người bệnh suy tuỷ xương sau điều trị thuốc ức chế miễn dịch có thể tiến triển thành đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm.

- Bệnh PNH có biểu hiện tắc mạch gặp khoảng 30% người bệnh châu Âu, nhưng dưới 15% ở người bệnh châu Á. Ngược lại, PNH liên quan tổn thương tuỷ xương như suy tuỷ hay gặp ở châu Á.

d. Các triệu chứng khác

- Thiếu máu, mệt mỏi do nhiều nguyên nhân.

- Bệnh thận mạn tính là hậu quả tan máu trong lòng mạch thời gian dài gây tắc vi mạch thận, lắng đọng sắt.

- Có thể biểu hiện tăng áp động mạch phổi mức độ nhẹ đến trung bình.

- Rối loạn co bóp thực quản, rối loạn cương dương.

- Hiếm gặp: Gan và lách to.

2.2. Xét nghiệm

a. Đếm tế bào dòng chảy (Flow cytometry)

- Cho thấy có thiếu hụt CD55 và CD59 (các protein GPI-A) ở các hồng cầu ngoại vi, đó là căn cứ để chia ra các thể bệnh.

- Có thể thấy có thiếu hụt CD55 và CD59 ở các bạch cầu hạt và/hoặc các bạch cầu mono. Tỷ lệ quần thể thiếu hụt CD55 và CD59 liên quan thuận với nguy cơ tắc mạch (nguy cơ tăng cao gấp 8 lần ở nhóm thiếu hụt > 50% so với nhóm bệnh nhân thiếu hụt < 50%).

- Ngoài ra, có thể phát hiện sự thiếu hụt của các GPI-A khác như CD16, CD24 ở bạch cầu hạt và CD14, CD24 ở bạch cầu mono.

b. Đếm tế bào dòng chảy độ phân giải cao (High resolution Flow cytometry) FLAER (fluorescein-tagged proaerolysin)

Có thể phát hiện được quần thể rất nhỏ tế bào đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm với tỷ lệ khoảng 0,003%. Đặc biệt, trong trường hợp đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm kết hợp với suy tủy xương hoặc rối loạn sinh tủy có số lượng bạch cầu thấp.

c. Xét nghiệm tủy xương

- Chỉ định trong trường hợp: Giảm các dòng tế bào máu nặng.

- Trường hợp STX-PNH: Tủy nghèo tế bào, nhưng dòng hồng cầu có thể tăng sinh tương đối.

- Xác định di truyền tế bào: Có khoảng 25% bệnh nhân PNH có bất thường.

2.3. Khuyến cáo sàng lọc người bệnh mắc đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

- Người bệnh có biểu hiện đái huyết sắc tố.

- Người bệnh có biểu hiện tan máu trong lòng mạch, tăng LDH nhưng xét nghiệm Coombs âm tính; xét nghiệm sắt và ferritin có thể bình thường hoặc tăng.

- Người bệnh có huyết khối tĩnh mạch ở vị trí bất thường kèm bằng chứng tan máu trong lòng mạch:

+ Hội chứng Budd-Chiari;

+ Huyết khối tĩnh mạch (tĩnh mạch mạc treo, tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch não, tĩnh mạch ngoại vi...).

- Người bệnh suy tủy xương: Khi bắt đầu chẩn đoán và hàng năm dù không có biểu hiện tan máu.

- Người bệnh rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng, giảm các tế bào máu.

- Người bệnh có biểu hiện nuốt khó hoặc đau bụng kèm theo có biểu hiện của tan máu trong lòng mạch.

2.4. Các xét nghiệm trong chẩn đoán và xử trí PNH

Những trường hợp có biểu hiện lâm sàng của tan máu (Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm cổ điển và đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm kết hợp với suy tủy xương):

- Tại thời điểm chẩn đoán, cần xét nghiệm CD55 và CD59, cả dòng hồng cầu và bạch cầu hạt.

- Sau khi đã được chẩn đoán, cần xét nghiệm CD55 và CD59 hai tháng/lần trong 2 năm, sau đó mỗi năm một lần nếu người bệnh ổn định.

- Nếu có bằng chứng của lâm sàng tiến triển, cần tiến hành thêm những xét nghiệm khác.

2.5. Chẩn đoán xác định

- Hồng cầu và bạch cầu có thiếu hụt CD55 và CD59.

- Tổng phân tích tế bào máu: Thấy giảm hồng cầu; có thể giảm bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu lưới.

- LDH, bilirubin huyết thanh tăng.

- Tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ xương: Có thể có hình ảnh giảm sinh hoặc rối loạn sinh tủy.

- Phân tích di truyền tế bào: Có thể có bất thường trong rối loạn sinh tủy.

3. XẾP LOẠI

Bảng 3: xếp loại đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm của nhóm nghiên cứu thế giới như sau:

Ghi chú: Để xếp loại thể bệnh PNH cần xét nghiệm tế bào dòng chảy dòng bạch cầu, không phải hồng cầu do có thể sai số vì một số hồng cầu thiếu hụt protein GPI-A đã bị phá hủy bởi bổ thể hoặc truyền máu ảnh hưởng tới đánh giá quần thể hồng cầu.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Phương hướng điều trị

Hiện nay, chiến lược điều trị cho PNH có sự thay đổi duy nhất là điều trị ức chế bổ thể và ghép tế bào gốc đồng loài.. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài được lựa chọn nếu nhóm thuốc bổ thể không có sẵn và cho bệnh nhân PNH có suy tủy xương nặng. Điều trị ức chế miễn dịch cho bệnh nhân PNH có suy tủy xương để cải thiện tổn thương tuỷ xương.

a. Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm cổ điển

- Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài được đánh giá là phương pháp có hiệu quả cao nhất giúp khỏi được bệnh.

b. Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm không có biểu hiện lâm sàng

Không có điều trị đặc hiệu cho PNH; tập trung vào điều trị ức chế miễn dịch nhằm cải thiện các tế bào máu.

c. Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm có suy tuỷ xương

- Hướng điều trị gồm ghép tế bào gốc đồng loài hoặc cyclophosphamid liều cao hoặc điều trị ATG kết hợp cyclosporin A.

- Nếu người bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm chưa đủ tiêu chuẩn xếp nhóm suy tủy xương nặng thì theo dõi hoặc điều trị thuốc ức chế miễn dịch.

4.2. Điều trị cụ thể

4.2.1. Điều trị thiếu máu

- Trước khi bắt đầu điều trị cần phải đánh giá để có hướng điều trị: Mức độ thiếu máu do tan máu hay do giảm chức năng tủy xương. Có thiếu sắt do đái huyết sắc tố hay không.

- Điều trị thiếu máu: Truyền khối hồng cầu, bổ sung sắt trong trường hợp sắt giảm.

4.2.2. Điều trị tan máu: trong điều kiện Việt Nam

- Methylprednisolone: Có thể điều trị 1 thời gian ngắn (1 tuần) với liều thấp (10-20mg methylprednisolone) các trường hợp tan máu cấp.

d. Điều trị hỗ trợ:

- Truyền hồng cầu khối mà không cần hồng cầu rửa.

- Bổ sung acid folic 1-2mg/ ngày uống và vitamin B12 do tăng sinh dòng hồng cầu trong tuỷ xương.

- Bổ sung sắt uống khi thiếu sắt do mất sắt mạn tính do đái máu.

- Phòng và điều trị nhiễm trùng sớm bằng kháng sinh vì nhiễm trùng có thể gây cơn tan máu: Có thể dự phòng bằng kháng sinh đường uống hàng ngày.

4.2.3. Dự phòng huyết khối và điều trị huyết khối

a. Dự phòng huyết khối

- Chỉ định dự phòng: Trường hợp thiếu hụt CD55 và CD59 ở bạch cầu hạt > 50%; cần dự phòng bằng warfarin, duy trì INR (international normalized ratio): 2,0-3,0.

- Chống chỉ định dự phòng chống đông cho các trường hợp sau:

+ Bệnh diễn biến kéo dài mà chưa có biểu hiện huyết khối lần nào;

+ Người bệnh có nguy cơ chảy máu liên quan đến suy tuỷ.

b. Điều trị huyết khối

- Tắc mạch cấp: Điều trị chống đông bằng heparin.

- Hội chứng Budd-Chiari có huyết khối: Điều trị chống đông và can thiệp mạch.

- Những người bệnh có tiền sử huyết khối phải điều trị chống đông duy trì kéo dài.

Lưu ý: Trong trường hợp giảm tiểu cầu vẫn có thể phải điều trị chống đông, nếu cần sẽ truyền tiểu cầu hỗ trợ.

- Người bệnh thất bại với wafarin liều chuẩn, khi đó lựa chọn wafarin liều cao (duy trì INR từ 3,0-4,0) hoặc tiêm dưới da heparin trọng lượng phân tử thấp.

4.2.4. Điều trị trường hợp có tổn thương tủy xương

Những trường hợp có suy tủy xương hoặc rối loạn sinh tủy có thể điều trị thuốc ức chế miễn dịch.

4.2.5. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài

a. Chỉ định

- Suy tuỷ xương kết hợp đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm.

- Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm có các biến chứng chính:

+ Huyết khối nguy hiểm đe dọa tính mạng, tái diễn nhiều lần;

+ Thiếu máu tan máu phụ thuộc truyền máu;

+ Chuyển thể như MDS hoặc lơ xê mi.

b. Một số vấn đề liên quan đến ghép

- Khuyến cáo phác đồ điều kiện hóa: Cyclophosphamid phối hợp ATG đối với người bệnh Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm/ Suy tuỷ xương. Thể đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm cổ điển, nên sử dụng phác đồ diệt tuỷ mạnh hơn.

- Ghép nửa hoà hợp không diệt tuỷ sử dụng cyclophosphamide sau ghép để giảm biến chứng GVHD hoặc kết hợp ghép nửa hoà hợp và máu dây rốn không cùng huyết thống... là lựa chọn nếu bệnh nhân không có người hiến phù hợp HLA.

- Không có các biến chứng đặc hiệu đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm liên quan đến ghép. Biến chứng ghép chống chủ (Graft-versus-host disease: GVHD): GVHD cấp mức độ nặng xảy ra ở 1/3 người bệnh ghép; tỷ lệ GVHD mạn khoảng 35%.

- Tỷ lệ đáp ứng nếu ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA khoảng 50-60%.

5. THEO DÕI

5.1. Lâm sàng: Tình trạng thiếu máu, xuất huyết, tan máu, tắc mạch.

5.2. Cận lâm sàng:

- Tổng phân tích tế bào máu, sinh hoá máu (glucose, chức năng gan, thận...), đông cầm máu trong mỗi lần khám, điều trị.

- Xét nghiệm CD55/CD59:

+ Đối với người bệnh có bằng chứng thiếu hụt CD55/CD59 đánh giá 6 tháng/lần trong vòng 2 năm hoặc khi có triệu chứng lâm sàng tiến triển, sau đó đánh giá 1 năm/lần nếu bệnh ổn định.

+ Đối với người bệnh điều trị Eculizumab: Đánh giá 1 năm/ lần hoặc khi lâm sàng thay đổi;

+ Đối với người bệnh sau ghép tế bào gốc: 3 tháng/ lần cho đến khi âm tính, sau đó giảm dần hàng năm, hoặc làm lại khi nghi ngờ tái phát.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bessler M, Hiken J. 2008. The pathophysiology of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematology, 104-110.

2. Hillmen P. 2008. The Role of Complement Inhibition in PNH. Hematology,116-123.

3. Hillmen P. 2011. Chapter 11: Paroxysmal Nocturmal hemoglobinuria. Postgraduate Haematology, sixth edition (Victor Hoffbrand, Daniel Catovsky, Edwảd GD Tuddenham, Anthony Green).

4. Neal S. Young, 2009. Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria and myelodysplastic syndrome: Clonal expansion of PIG-A mutant hematopoietic cells in bone marrow failure. Haematologica, 94(1): 3-7.

5. Rosse WF, Schirier SL, Landaw SA, 2013. Diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Uptodate.

6. Parker CJ, 2010. Chapter 40: Paroxysmal Nocturmal hemoglobinuria. Williams Hematology eighth edition (Marshall, Thomas J.Kipps, Uri Seligsohn, Kenneth Kaushansky, Josef T. Prachal).

7. Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood. 2003;102:3587-3591

8. Hill A, Kelly RJ, and Hillmen P, 2013. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 121(25), 4985-4996.

9. Lucio Luzzatto. Recent advances in the pathogenesis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. F1000 Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev): 209. Last updated: 25 Dec 2016.

10. Anita Hill, Amy E. DeZern, Taroh Kinoshitaand Robert A. Brodsky. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nature Reviews (2017). Vo. 3, Article No. 17028.

11. Morag Griffin, Judith Marshand Anita Hill. Concurrent treatment of aplastic anemia/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome with immunosuppressive therapy and eculizumab: a UK experience. Haematologica 2018; 103-346.haem

12. Salvatrice Mancuso et alls. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: When delay in diagnosis and long therapy occurs. Hematology Reports 2018; 10:7523.

13. Dimitrios C. Mastellos, Edimara S. Reis, Despina Yancopoulou, Antonio M. Risitanoand John D. Lambris. Expanding complement therapeutics for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Seminars in Hematology 2018.

Tải về tài liệu chính https://bsgdtphcm.vn/api/upload/202208221832_QD-BYT_520596.doc .....(xem tiếp)