Hội chứng ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối - tan máu ure tăng

(Tham khảo chính: 1832/QĐ-BYT )

1. ĐẠI CƯƠNG

Hội chứng ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) và Hội chứng tan máu ure tăng (HUS) là hai trong số những bệnh lý huyết khối vi mạch (thrombotic microangiopathy: TMAs), nhóm các rối loạn do sự hình thành huyết khối vi mạch, dẫn đến giảm tiểu cầu, tan máu vi mạch và suy chức năng cơ quan. TTP và HUS có thể có tính di truyền hoặc mắc phải.

2. CƠ CHẾ BỆNH SINH

2.1. TTP

Việc thiếu hụt yếu tố ADAMTS13 (di truyền hay mắc phải) sẽ dẫn đến việc dư thừa von Willebrand, yếu tố có vai trò quan trọng trong ngưng tập tiểu cầu, từ đó dẫn đến vi huyết khối tại các vi mạch có thể làm suy các cơ quan nhanh chóng.

2.2. HUS

Cơ chế bệnh sinh của HUS có thể liên quan đến độc tố của vi khuẩn như E.coli, Salmonella, vi khuẩn Gram âm (hay gặp ở trẻ em) hoặc có thể do rối loạn quá trình điều hòa bổ thể ở thể không điển hình (aHUS).

3. TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN TTP

Trường hợp TTP điển hình, dựa vào ngũ chứng: Thiếu máu tan máu vi mạch, giảm tiểu cầu, rối loạn thần kinh, sốt và suy thận.

Tuy nhiên, trên thực tế ít khi gặp đầu đủ cả ngũ chứng; trong khi đó, nếu chờ đợi sẽ chậm trễ trong điều trị. Vì vậy, nên nghĩ đến TTP khi có biểu hiện của tan máu huyết khối vi mạch và giảm tiểu cầu trên lâm sàng và xét nghiệm mà không xác định được nguyên nhân.

3.1. Lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của TTP khá đa dạng.

- Giai đoạn sớm, các triệu chứng không đặc hiệu: Sốt, mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy…

- Khi bệnh tiến triển, các triệu chứng biểu hiện tình trạng thiếu máu tan máu, giảm tiểu cầu, thiếu máu cục bộ:

+ Thiếu máu, xuất huyết;

+ Rối loạn thần kinh: Thiếu máu cục bộ, nhức đầu, lú lẫn, hôn mê;

+ Đau ngực, hiếm gặp nhồi máu cơ tim;

+ Suy thận.

3.2. Xét nghiệm

- Giảm số lượng tiểu cầu (thường < 30G/l).

- Bằng chứng của tan máu vi mạch không do miễn dịch:

+ Giảm huyết sắc tố, hematocrit;

+ Giảm haptoglobin;

+ Có mảnh hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi: Theo khuyến cáo của hội đồng tiêu chuẩn quốc tế về huyết học (ICSH), cần tính tỷ lệ mảnh vỡ hồng cầu khi quan sát tối thiểu 1.00 hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi. Tỷ lệ mảnh vỡ hồng cầu > 1% có giá trị gợi ý TMA; trên 4% trong chẩn đoán TMA liên quan đến ghép tế bào gốc tạo máu do trong quá trình điều trị (hóa trị, xạ trị) cũng có thể xuất hiện mảnh vỡ hồng cầu;

+ Tăng bilirubin toàn phần và gián tiếp; LDH tăng;

+ Phản ứng Coombs trực tiếp âm tính.

- Các xét nghiệm đông máu:

+ APTT, PT, fibrinogen: Bình thường;

+ Tăng D-Dimer và/ hoặc FDP.

- Tăng ure, creatinine.

- Giảm hoạt tính ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a Thrombospondin type 1 motif, member 13):

+ Đây là xét nghiệm rất có giá trị trong chẩn đoán TTP, nồng độ ADAMTS13 huyết tương < 10% có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán TTP;

+ ADAMTS13 có thể giảm nhẹ trong nhiều bệnh lý khác nhau, các bệnh lý tan máu vi mạch khác. Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng ADAMTS13 < 20 % có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán TTP.

- Kháng thể kháng ADAMTS13: Dương tính.

- Xét nghiệm kháng thể tự miễn: ANA, LA.

Phác đồ xét nghiệm

3.3. Chẩn đoán xác định

- Ít nhất 3/5 triệu chứng và ADAMTS 13 < 10%.

3.4. Chẩn đoán phân biệt

3.4.1. Phân biệt với đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC)

- Về lâm sàng, khó phân biệt 2 hội chứng này, nhất là khi DIC có suy đa phủ tạng.

- Bệnh nhân DIC có thể xuất hiện TMA cùng với các bệnh lý nền như chảy máu, nhiễm trùng, ung thư…

- Do tình trạng tiêu thụ yếu tố đông máu trong DIC, bệnh nhân thường có PT, APTT kéo dài, fibrinogen giảm, D-dimer tăng cao.

- Các xét nghiệm PT, APTT, fibrinogen thường trong giới hạn bình thường ở người bệnh TTP- HUS còn trong DIC lại kéo dài bất thường, mặc dù D- Dimer đều tăng trong cả 2 hội chứng này.

3.4.2. Phân biệt với Hội chứng tan máu tăng men gan và giảm tiểu cầu (HELLP)

Thường xảy ra ở thai phụ có nhiễm độc thai nghén và thường xảy ra ở giai đoạn 3 tháng cuối của thai kỳ, trong khi TTP có thể xảy ra ở mọi thời điểm trong quá trình mang thai. Mặc dù cả hai tình trạng bệnh lý đều có giảm số lượng tiểu cầu, bệnh lý huyết khối vi mạch, tuy nhiên trong TTP thường gặp chủ yếu là biểu hiện rối loạn thần kinh, trong khi đó HELLP thường có biểu hiện chính là suy gan, men gan tăng cao.

3.4.3. Các trường hợp TMA do thuốc

- TMA có thể xảy ra trong những tuần đầu tiên khi bắt đầu điều trị Ticlodipine, bệnh nhân thường giảm nặng ADAMTS13 do kháng thể kháng ADAMTS13, đáp ứng với trao đổi huyết tương.

- Điều trị Clopidogrel TMA thường xuất hiện trong tuần đầu tiên, không liên quan đến giảm ADAMTS 13 và kháng thể kháng ADAMTS13.

- Một số thuốc khác như quinine, cyclosporine, tacrolimus, estrogen…

- Một số thuốc như mitomycin, gemcitabine gây TMA, nồng độ ADAMTS13 thường bình thường hoặc giảm nhẹ.

3.4.4. TMA sau ghép

TMA xảy ra ở bệnh nhân ghép tạng, ghép tế bào gốc tạo máu có thể do nhiễm trùng, ghép chống chủ, thải ghép, thuốc.

3.4.5. TMA liên quan đến ung thư

- TMA có thể xảy ra ở bệnh nhân ung thư dạ dày, vú, phổi, tuyến tiền liệt... và thường xảy ra ở bệnh nhân di căn. Cơ chế do sự tắc nghẽn vi tuần hoàn bởi tế bào ung thư, huyết khối vi mạch, DIC, hóa trị liệu.

- Phần lớn bệnh nhân có ADAMTS13 bình thường hoặc giảm nhẹ.

3.4.6. TMA liên quan đến tăng huyết áp ác tính

Bệnh nhân tăng huyết áp ác tính có thể có tan máu vi mạch, giảm tiểu cầu, suy thận. Ngược lại bệnh nhân TMA có thể tăng huyết áp, đặc biệt ở bệnh nhân có tổn thương thận. Kiểm soát huyết áp ổn định sẽ cải thiện tình trạng tan máu vi mạch.

3.5. Xếp loại

3.5.1. TTP di truyền

- Hội chứng Upshaw - Schulman (USS): Là thể bệnh khá hiếm gặp, biểu hiện bệnh lý tan máu vi mạch, giảm tiểu cầu, tái phát nhiều lần, tỷ lệ tử vong rất cao. Xét nghiệm cho thấy ADAMTS13 giảm nặng, phân tích DNA có đột biến gen mã hóa tổng hợp ADAMTS13 nằm trên nhiễm sắc thể 9q34.

- Biểu hiện lâm sàng tương tự TTP mắc phải nhưng thường gặp ở trẻ em với các biểu hiện vàng da, tan máu sơ sinh, không có bất đồng về nhóm máu hệ ABO cũng như hệ Rh và những hệ nhóm máu khác; các biểu hiện bệnh lý này thường tái phát nhiều lần trong thời niên thiếu của trẻ.

b. TTP mắc phải

Thiếu hụt men ADAMTS13 thường là hậu quả của một tình trạng bệnh lý hoặc do thuốc và nhiều khi không xác định được nguyên nhân:

- Mắc phải xác định được nguyên nhân:

+ Do thuốc: Thuốc tránh thai, ticlopidine, cyclosporin…;

+ Sau truyền tuỷ, ghép tạng;

+ Thai nghén: Sau đẻ và nhiễm độc thai nghén nặng.

- Mắc phải: Không xác định được nguyên nhân: Bao gồm TTP kinh điển ở người lớn và TTP - HUS không liên quan độc tố của E.coli 0157: H7 ở trẻ em.

3.6. Điều trị

Lưu ý: Trước khi điều trị cần làm đầy đủ các xét nghiệm đánh giá như phần phác đồ xét nghiệm và các xét nghiệm tìm nguyên nhân, như: chụp CT, MRI sọ não, chức năng gan, thận, các xét nghiệm tìm bệnh lý tự miễn, xét nghiệm tìm ổ ung thư, xét nghiệm gen (nếu có)… Làm các xét nghiệm về tế bào máu, đông máu, sinh hóa và ADAMTS 13 trong quá trình điều trị để theo dõi và đánh giá.

3.6.1. Điều trị TTP thứ phát

Điều trị bệnh chính và kết hợp với các phương pháp điều trị như:

a. Trao đổi huyết tương

- Mục đích: Loại kháng thể (trong trường hợp TTP) và cung cấp ADAMTS13.

- Thường sử dụng huyết tươi đông lạnh hoặc huyết tương đã tách tủa (cryosupernatant) và phải bắt đầu ngay khi có các biểu hiện: Giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán vi quản và không tìm được nguyên nhân khác gây nên những bất thường này. Trao đổi huyết tương sớm giúp giảm tỷ lệ tử vong của TTP từ 90% xuống còn khoảng 10-30%.

- Liều lượng: 40 - 60 ml/kg cân nặng (1,0 - 1,5 thể tích huyết tương), tiến hành ngày 1 lần, kéo dài tối thiểu thêm 2 ngày sau khi số lượng tiểu cầu và LDH về bình thường.

- Nếu sau 7 ngày không đáp ứng: Tăng tần số lên 2 lần/ngày.

b. Truyền huyết tương tươi

- Chỉ định: Trường hợp không thể tiến hành trao đổi huyết tương được hoặc thời gian chờ để trao đổi huyết tương ≥ 12 giờ.

- Liều lượng: 20 - 40ml/kg cân nặng/ 24 giờ, cần lưu ý tình trạng quá tải.

c. Truyền khối hồng cầu: Khi thiếu máu nặng.

d. Truyền tiểu cầu: Chỉ truyền tiểu cầu khi chảy máu nặng đe dọa tính mạng người bệnh.

e. Thuốc kết hợp:

- Methylprednisolone: Kết hợp với trao đổi huyết tương, thường sử dụng methylprednisolone với liều 2mg/kg cân nặng/ 24 giờ bằng đường truyền tĩnh mạch, trong 3 ngày liền. Trường hợp không đáp ứng, có thể tăng methylprednisolone: 1g/24 giờ.

- Acid folic: Tất cả người bệnh TTP thứ phát đều được điều trị acid folic với liều lượng: 3-5mg/24 giờ và bằng đường uống.

- Thuốc kháng tiểu cầu: Aspirin liều thấp có thể sử dụng khi SLTC > 50G/L.

- Thuốc chống đông: Người bệnh có nguy cơ huyết khối, sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp khi SLTC > 50G/L.

f. Những trường hợp TTP dai dẳng (Số lượng tiểu cầu < 150G/L, LDH không về bình thường sau 7 ngày trao đổi huyết tương):

(1) Tiến hành trao đổi huyết tương với liều gấp đôi: 80ml/kg cân nặng /lần hoặc 40ml/kg cân nặng 2 lần mỗi ngày và trao đổi huyết tương bằng huyết tương đã tách tủa (cryosupernatant);

(2) Gammaglobulin: Liều 2g/kg cân nặng/ 24 giờ;

(3) Vincristin 1mg/ 24 giờ, tuần 2 lần trong 4 tuần.

g. Những trường hợp TTP tái phát: Có thể kết hợp corticoid với cắt lách hoặc dùng rituximab.

h. Những trường hợp không đáp ứng với các biện pháp điều trị thông thường: Có thể xem xét để chỉ định điều trị bằng rituximab với liều 375mg/ lần/ tuần x 4 tuần.

i. Theo dõi, đánh giá tiến triển qua các chỉ số

- Tình trạng tổn thương thần kinh.

- Lượng huyết sắc tố.

- Số lượng tiểu cầu.

- Nồng độ LDH, ure, creatinin máu.

3.6.2. Điều trị TTP di truyền

- Không tiến hành trao đổi huyết tương, chỉ truyền huyết tương tươi; Điều trị dự phòng bằng truyền huyết tương 3-4 tuần/ lần.

- Đối với người lớn, phác đồ điều trị TTP và HUS tương tự, vì vậy việc phân biệt rõ ràng 2 hội chứng này nhiều khi không nhất thiết phải đặt ra.

4. TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN HUS

4.1. Triệu chứng lâm sàng:

HUS đặc trưng bởi 3 triệu chứng: Huyết khối vi mạch, giảm tiểu cầu và tổn thương thận. Triệu chứng sẽ phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh.

Theo cách phân chia cổ điển thì HUS bao gồm 2 thể:

- Thể HUS điển hình (D⁺ HUS) hay còn gọi là thể liên quan tiêu chảy: HUS có nhiễm trùng E.Coli, có tiêu chảy; có thể gặp ở bất kỳ lứa tuổi nào nhưng thường gặp nhất ở trẻ em dưới 10 tuổi.

- Thể HUS không điển hình (D^-HUS) hay còn gọi là thể không liên quan tiêu chảy: HUS không có nhiễm trùng E.Coli, không tiêu chảy; thể này thường ít gặp hơn thể D⁺HUS.

- Hiện nay, HUS được chia thành 2 thể bệnh chính là STEC-HUS (90%) do độc tố của vi khuẩn (Shiga-toxin (Stx) producing Escherichia Coli-STEC) và aHUS-atypical HUS (10%) với những trường hợp không liên quan đến E Coli, là hậu quả của sự rối loạn điều hòa hệ thống bổ thể do đột biến gen hoặc sự xuất hiện của các tự kháng thể, và bệnh thường khởi phát do những tác nhân như nhiễm trùng, ung thư, vắc xin, bệnh tự miễn…

Các triệu chứng thường thấy như sau:

- Thường gặp ở trẻ em.

- Tiêu chảy, thường phân có máu.

- Đau bụng, quặn và đầy hơi.

- Nôn.

- Sốt.

Tất cả các trường hợp HUS bất kể nguyên nhân gì đều có thể có tổn thương mạch máu dẫn đến tan máu không do tự miễn và tổn thương thận do vậy sẽ có các triệu chứng tùy theo mức độ bệnh: Thiếu máu, tiểu sẫm, phù, tăng huyết áp.

4.2. Xét nghiệm:

Thể hiện tình trạng tan máu vi mạch, tổn thương thận và giảm tiểu cầu:

- Hb thường < 10g/l.

- Tăng hồng cầu lưới, có mảnh vỡ hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi.

- Giảm haptoglobin.

- Tăng LDH.

- TC < 150G/l, thường gặp < 40G/l.

- Tăng ure, creatinin.

- Có hồng cầu và protein trong nước tiểu.

- Nồng độ ADAMTS 13 > 10%.

- Xét nghiệm nguyên nhân:

+ STEC HUS: Xét nghiệm thấy bằng chứng E. Coli sinh độc tố Shiga;

+ a HUS: C3, C4, yếu tố H bổ thể, kháng thể kháng yếu tố H, B, I; Xét nghiệm đột biến gen.

4.3. Chẩn đoán

4.3.1. Chẩn đoán xác định

- Xét nghiệm ADAMTS 13 hoạt tính > 10%.

- STEC-HUS: Dựa vào lâm sàng, có tiền sử tiêu chảy khoảng 2 tuần trước đó, thiếu máu tan máu không do miễn dịch, suy thận. STEC-HUS: Xét nghiệm thấy độc tố vi khuẩn hoặc nuôi cấy có vi khuẩn trong phân. Có thể dựa vào sinh thiết thận để chẩn đoán xác định.

- a HUS: Chẩn đoán sau khi loại trừ TTP, STEC-HUS và TMA thứ phát khác.

4.3.2. Chẩn đoán phân biệt

- DIC: Có thay đổi các chỉ số đông máu huyết tương, trong khi HUS không thấy có sự thay đổi này.

- TTP: ADAMTS13 hoạt tính < 10%, trong khi với HUS tỷ lệ này vẫn > 10%.

4.4. Điều trị

- Các xét nghiệm theo dõi điều trị tương tự TTP.

- Với STEC-HUS: Điều trị chủ yếu là điều trị hỗ trợ bao gồm đảm bảo cân bằng nước, điện giải, kiểm soát huyết áp, lọc thận tùy theo mức độ suy thận. Việc sử dụng kháng sinh, Eculizumab và PEX, truyền huyết tương, ức chế miễn dịch còn nhiều tranh cãi, thường không được khuyến cáo với STEC-HUS.

- Với a HUS:

+ Khuyến cáo hàng đầu trong điều trị aHUS là thuốc ức chế hoạt hóa và sản xuất bổ thể C5a, C5b do gắn với C5;

+ Trao đổi huyết tương liều 60-75ml/kg hoặc truyền huyết tương liều 10-20 ml/kg với bệnh nhân nghi ngờ aHUS khi không có Eculizumab;

+ Đảm bảo cân bằng nước, điện giải thông qua lượng dịch, loại dịch cần truyền.

+ Kiểm soát huyết áp bằng thuốc hạ huyết áp và lượng dịch đưa vào;

+ Lọc thận: Tuỳ theo mức độ suy của thận;

+ Ghép thận;

+ Ức chế miễn dịch như corticoid, cyclophosphamid phối hợp trao đổi huyết tương được sử dụng trong trường hợp aHUS có kháng thể chống yếu tố H bổ thể (Complement factor H).

5. TIÊN LƯỢNG

Tỷ lệ tử vong của TTP-HUS rất cao (95%) nếu không được điều trị; chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, nhất là sau khi phương pháp trao đổi huyết tương được áp dụng rộng rãi, 80 - 90% người bệnh được cứu sống.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Ngọc Minh, (2007), Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối - hội chứng tăng ure máu huyết tán, Bài giảng Huyết học Truyền máu sau Đại học; NXB Y học Hà nội; Tr: 505-509.

2. BCSH Secretary, British Society for Haematology, (2003), Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias, British Journal of Haematology, Volume 120, Issue 4, pp: 556-573.

3. Mortimer Poncz, (2009), Antibody- Mediated thrombotic disorders idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura and heparin - induced thrombocytopenia: overview, William Hematology seventh edition, pp: 4877-4897

4. Sanchez-Corral P, Melgosa M, (2010), Advances in understanding the aetiology of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome, Br J Haematol 2010, 150, pp: 529-542.

5. Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship TH, (2010), Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol. 2010, 148:37-47.

6. Marie Scully, Piers Blombery, (2014), Management of thrombotic thrombocytopenic purpura: current perspectives. Journal of blood medicine 2014: 15 - 23.

7. M .Saha et al, (2017), Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics, Journal of thrombosis and haemostasis. 2017: 1 - 12.

Tải về tài liệu chính https://bsgdtphcm.vn/api/upload/202208221832_QD-BYT_520596.doc .....(xem tiếp)