Là nghiên cứu quan sát phân tích trong đó nhóm bệnh và nhóm đối chứng được xác định dựa trên tiêu chí là có bệnh/tình trạng sức khỏe hay không có bệnh/tình trạng sức khỏe mà nghiên cứu viên quan tâm. Sau đó nghiên cứu viên khai thác mức độ tiếp xúc với yếu tố nguy cơ ở cả nhóm bệnh và nhóm đối chứng trong quá khứ để so sánh sự khác biệt về mức độ phơi nhiễm ở hai nhóm này từ đó phiên giải về mối quan hệ nhân quả (Hình 2).
 

Ví dụ: Mối liên quan giữa sử dụng hormone estrogen và ung thư nội mạc tử cung đã được nghiên cứu trên 188 phụ nữ da trắng tuổi 40-80 mới được chẩn đoán ưng thư nội mạc tử cung và 428 trường hợp chứng là những phụ nữ cùng độ tuổi nhập viện trong giai đoạn từ tháng 1, 1970 đến tháng 6, 1975 do u không ác tính cần phẫu thuật. Các số liệu về sử dụng thuốc và các biến số liên quan đến sinh sản được trích xuất từ hồ sơ bệnh án của mỗi đối tượng nghiên cứu. 39% trường hợp bệnh và 20% trường hợp chứng đã sử dụng hormone estrogen trong quá khứ.