|
1. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Khái niệm
DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) là một phản ứng quá mẫn do thuốc hiếm gặp, phức tạp, có khả năng đe dọa tính mạng. Đặc trưng của bệnh là tổn thương da, bất thường về huyết học (tăng bạch cầu ái toan, tế bào lympho không điển hình), hạch bạch huyết to và tổn thương cơ quan nội tạng. Các biểu hiện bệnh thường khởi đầu chậm 2-6 tuần sau khi bắt đầu điều trị thuốc và có thể tái phát nhiều lần, rất lâu sau khi ngừng thuốc.
1.2. Dịch tễ
- DRESS là phản ứng do thuốc hiếm gặp.
- DRESS có thể xảy ra ở trẻ em, nhưng hầu hết các trường hợp xảy ra ở người lớn và không bị ảnh hưởng bởi giới tính.
1.3. Căn nguyên/Cơ chế bệnh sinh
- Nguyên nhân gây DRESS chủ yếu là allopurinol, các thuốc chống động kinh (carbamazepin, phenobarbital, oxcarbazepin, phenytoin…), sulfonamid (dapson, sulfamethoxazol/trimethoprim), minocyclin, vancomycin, piperacillin/tazobactam, ....
- Yếu tố HLA-B5801 có liên quan chặt chẽ với hội chứng DRESS do allopurinol, đặc biệt ở người châu Á.
- Virus Herpes (đặc biệt là HHV6, HHV7, EBV) là yếu tố kích hoạt quan trọng của DRESS trên cơ địa phản ứng thuốc.
2. CHẨN ĐOÁN
2.1. Triệu chứng lâm sàng
DRESS đặc trưng bởi các tổn thương đa dạng, thay đổi theo thời gian và diễn biến bệnh. Biểu hiện lâm sàng thường xuất hiện sau 2-8 tuần dùng thuốc, và có thể xuất hiện nhanh hơn sau vài giờ đến vài ngày nếu dùng lại thuốc đó. Các bất thường về mặt xét nghiệm có thể xuất hiện trước khi có biểu hiện lâm sàng.
2.1.1.Tổn thương da
- Tổn thương da khởi phát thường là ban mịn dạng sởi, ngứa nhẹ, bắt đầu ở mặt, cổ, chi trên rồi lan tỏa toàn thân. Các dạng thường gặp là: phát ban dạng sẩn phù, phát ban dạng sởi, đỏ da bong vảy toàn thân và phát ban dạng hồng ban đa dạng. Trong đó, phát ban dạng hồng ban đa dạng thường tiên lượng kém, hay kết hợp với tổn thương gan nặng. Tổn thương mụn mủ, mụn nước hoặc bọng nước, xuất huyết gặp trong một vài trường hợp. Có thể gặp phù nề vùng giữa mặt, đối xứng và dai dẳng.
- Diện tích tổn thương da thường trên 50%.
- Tổn thương da phân bố đối xứng ở thân mình, các chi.
2.1.2. Tổn thương niêm mạc
- Khoảng 50% bệnh nhân DRESS có tổn thương niêm mạc mức độ nhẹ, thường chỉ ở 1 vị trí niêm mạc, hay gặp nhất là niêm mạc miệng hoặc hầu họng.
- 15% bệnh nhân DRESS có tổn thương từ 2 niêm mạc trở lên.
2.1.3. Triệu chứng toàn thân:
- Sốt gặp ở trên 90% trường hợp DRESS và thường xuất hiện trước tổn thương da, với nhiệt độ cao >38 độ C và tăng nhanh.
- Tổn thương cơ quan nội tạng:
+ 85-96% trường hợp DRESS có tổn thương nội tạng, là tiêu chí đánh giá mức độ nặng của bệnh.
+ 50-60% bệnh nhân có tổn thương từ 2 cơ quan trở lên,
+ Các tổn thương thường gặp: bất thường hệ hạch bạch huyết (30-60%), hệ máu, gan (75%), sau đó là thận (10-30%), tim và phổi (5-25%). Các trường hợp rất nặng có thể có tổn thương hệ thần kinh, tiêu hóa và nội tiết.
2.2. Cận lâm sàng
2.2.1. Xét nghiệm chẩn đoán xác định bệnh và đánh giá mức độ nặng:
- Công thức máu: thường có thay đổi công thức bạch cầu như tăng bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan, tế bào lympho bất thường.
- Sinh hóa máu: ure, creatinin, AST, ALT, Bilirubin toàn phần/trực tiếp, ALP…
- Tổng phân tích nước tiểu.
- Các xét nghiệm đánh giá sự tái hoạt virus như PCR hoặc huyết thanh với HHV-6, HHV-7, CMV, EBV.
- Mô bệnh học da không đặc hiệu cho DRESS nhưng giúp phân biệt với các bệnh lý khác, có thể thấy hình ảnh viêm da dạng lichen, viêm da không đặc hiệu, tổn thương dạng hồng ban đa dạng. Sự xâm nhập viêm của bạch cầu ái toan vùng trung bì có thể có hoặc không.
- Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm hạch ngoại vi, chụp Xquang ngực thẳng, ….
2.2.2. Xét nghiệm tìm nguyên nhân
Xét nghiệm chẩn đoán thuốc gây bệnh in vitro như chuyển dạng lympho bào có giá trị hơn các xét nghiệm in vivo như test áp, test lẩy da, tiêm nội bì, .…
2.2.3. Các xét nghiệm khác
- Các xét nghiệm giúp chẩn đoán phân biệt với bệnh lý khác như kháng thể kháng nhân, cấy máu.
- Các xét nghiệm chẩn đoán loại trừ tổn thương nội tạng do các nguyên nhân khác: viêm gan A, B, C; Chlamydia/ Mycoplasma.
2.3. Chẩn đoán xác định
Có thể áp dụng một trong hai bộ tiêu chuẩn sau.
- Tiêu chuẩn của Nhật Bản:
+ Các dát, sẩn xuất hiện sau khi dùng một số loại thuốc trên 3 tuần.
+ Các triệu chứng kéo dài ngay cả khi đã ngừng thuốc.
+ Sốt trên 38ºC.
+ Rối loạn men gan (ALT> 100UI/l) hoặc có thể thay bằng tổn thương các cơ quan khác như thận.
+ Bất thường về công thức bạch cầu: có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau: tăng bạch cầu (>11G/l), tăng tế bào lympho không điển hình (>5%), tăng bạch cầu ái toan (>1.5G/l).
+ Hạch ngoại biên to.
+ Tái hoạt HHV-6.
Chẩn đoán xác định DRESS điển hình khi có đủ 7/7 tiêu chuẩn trên, DRESS không điển hình khi có 5/7 tiêu chuẩn trên.
- Thang điểm RegiSCAR
|
Triệu chứng
|
Điểm
|
|
-1
|
0
|
1
|
2
|
|
Sốt ≥ 38,5 độ C (thân nhiệt lõi) hoặc > 38 độ C (thân nhiệt đo ở nách)
|
(-)
|
(+)
|
|
|
|
Hạch to (>1cm ở ít nhất 2 vị trí giải phẫu)
|
|
(-) hoặc không rõ
|
(+)
|
|
|
Tăng bạch cầu ái toan trong máu
|
|
(-) hoặc không rõ
|
700-1499 hoặc chiếm 10-19,9% nếu có giảm bạch cầu <4000
|
≥1500 hoặc chiếm ≥ 20% nếu có giảm bạch cầu <4000
|
|
Tế bào lympho không điển hình
|
|
(-) hoặc không rõ
|
(+)
|
|
|
Tổn thương da
|
Diện tích tổn thương da
|
|
(-) hoặc không rõ
|
>50%
|
|
|
Tổn thương da gợi ý DRESS: ≥2 đặc điểm sau phù nề mặt, xuất huyết, thâm nhiễm, bong vảy
|
(-)
|
Không rõ
|
(+)
|
|
|
Sinh thiết da gợi ý DRESS
|
(-)
|
Không rõ hoặc (+)
|
|
|
|
Tổn thương nội tạng như gan, thận, phổi, cơ/ tim, tụy hoặc các cơ quan khác.
|
|
(-) hoặc không biết
|
Nếu có 1 nội tạng (+)
|
Nếu có ≥ 2 nội tạng (+)
|
|
Tiến triển ≥ 15 ngày
|
(-)
|
(+)
|
|
|
|
Các xét nghiệm loại trừ bệnh lý khác:
ANA
Cấy máu
Huyết thanh virus viêm gan A, B, C;
Chlamydia/ Mycoplasma
|
|
|
(+)
(ít nhất 3 xét nghiệm đều âm tính)
|
|
Tiêu chuẩn chẩn đoán theo thang điểm RegiSCAR:
<2 điểm: loại trừ hội chứng DRESS
2-3 điểm: có thể
4-5 điểm: rất có khả năng
>5 điểm: chẩn đoán xác định hội chứng DRESS
2.4. Chẩn đoán mức độ bệnh
- DRESS không nghiêm trọng (bệnh nhân không có tổn thương cơ quan nội tạng hoặc tổn thương gan dưới ngưỡng DILI hoặc DILI mức độ nhẹ hoặc tổn thương thận mức độ 1).
- DRESS nghiêm trọng (tổn thương gan DILI từ mức độ vừa trở lên hoặc tổn thương thận từ giai đoạn 2 trở lên hoặc tổn thương tim phổi hoặc cơ quan khác).
- Đánh giá mức độ tổn thương thận: theo tiêu chuẩn sau:
|
Mức độ tổn thương thận
|
Nồng độ Creatinin máu
|
Lượng nước tiểu
|
|
Độ 1
|
Tăng 1,5-1,9 lần mức nền hoặc tăng ≥26,5 µmol/l
|
<0,5ml/kg/h trong 6-12h
|
|
Độ 2
|
Tăng 2-2,9 lần mức nền
|
<0,5ml/kg/h trong ≥12h
|
|
Độ 3
|
Tăng ≥ 3 lần mức nền hoặc tăng ≥353,6 µmol/l
|
<0,3ml/kg/h trong ≥24h hoặc vô niệu trong ≥12h.
|
- Đánh giá mức độ tổn thương gan theo DILI (drug-induced liver injury)
+ DILI: Có 1 trong các tiêu chuẩn sau: ALT≥5 giới hạn trên hoặc ALP≥2 giới hạn trên (đặc biệt là đi kèm với sự gia tăng nồng độ 5′-nucleotidase hoặc γ-glutamyl transpeptidase trong trường hợp không có bệnh lý xương đã biết dẫn đến sự gia tăng mức độ ALP)
+ Mức độ nhẹ: tăng ALT/ALP đạt tiêu chuẩn DILI nhưng Bilirubin toàn phần dưới 2 lần giới hạn trên.
+ Mức độ trung bình: tăng ALT/ALP đạt tiêu chuẩn DILI và Bilirubin toàn phần tăng ≥ 2 lần giới hạn trên hoặc có biểu hiện lâm sàng của viêm gan.
+ Mức độ nặng: tăng ALT/ALP đạt tiêu chuẩn DILI và Bilirubin toàn phần tăng≥ 2 lần giới hạn trên kèm theo 1 trong các đặc điểm như INR ≥ 1,5; cổ chướng hoặc bệnh não gan mà không có xơ gan từ trước, hoặc tổn thương cơ quan khác do tổn thương gan gây ra
+ Mức độ rất nặng bắt buộc phải ghép gan.
2.5. Chẩn đoán phân biệt
- Hội chứng Stevens-Johnson/Lyell.
- Dị ứng thuốc thể dát đỏ mụn mủ cấp tính (acute generalized exanthematous pustulosis-AGEP).
- Nhiễm khuẩn, nhiễm virus: CMV, EBV, viêm gan virus…
- Hội chứng tăng bạch cầu ái toan.
- U lympho T ở da, hội chứng Sezary.
- Bệnh tổ chức liên kết.
3. ĐIỀU TRỊ
3.1. Nguyên tắc điều trị
- Ngừng ngay thuốc nghi ngờ và hạn chế dùng nhiều loại thuốc. Trong DRESS, phản ứng chéo xảy ra thường xuyên hơn các thể dị ứng thuốc khác, đặc biệt là trong nhóm thuốc chống động kinh.
- Đánh giá tổn thương da và cơ quan nội tạng, điều trị theo cơ quan tổn thương.
- Điều trị hỗ trợ như hạ sốt, giảm ngứa, kem dịu da dưỡng ẩm, …
3.2. Điều trị cụ thể
- DRESS không nghiêm trọng:
+ Dùng corticosteroid tại chỗ nhóm mạnh hoặc vừa (clobetasol, betamethason).
+ Theo dõi sát diễn biến lâm sàng (mỗi 24h) và xét nghiệm (mỗi 48-72h) để đánh giá lại mức độ nặng.
- DRESS nghiêm trọng: sừ dụng corticosteroid đường toàn thân và hội chẩn với các bác sĩ chuyên khoa.
+ Corticosteroid: liều trung bình đến cao, tương đương 0,5-2 mg prednisolon/kg/ngày cho đến khi cải thiện lâm sàng và xét nghiệm. Sau đó, nên hạ dần liều thuốc trong 6-12 tuần để tránh tái phát.
+ Nếu các triệu chứng của DRESS tái phát trong khi giảm liều corticosteroid thì quay lại liều corticosteroid gần nhất để kiểm soát bệnh và giảm liều chậm hơn.
+ Bệnh nhân có chống chỉ định dùng corticosteroid toàn thân hoặc không đáp ứng với corticosteroid toàn thân, sử dụng các thuốc khác như cyclosporin 4-5mg/kg/ngày trong 5-7 ngày, giảm liều 50mg/tuần cho đến khi lâm sàng cải thiện, thường dùng trong khoảng 6 tuần. Hoặc IVIG 2g/kg/ngày trong 5 ngày.
+ Các trường hợp có bằng chứng sự tái hoạt của virus gây biến chứng nghiêm trọng của bệnh như viêm não, viêm trợt đại tràng mức độ nặng… nên dùng thêm thuốc kháng virus (ganciclovir, valganciclovir…) tối thiểu trong 1 tuần, đánh giá tải lượng virus hàng tuần cho đến khi âm tính 2 lần liên tiếp mới ngừng thuốc kháng virus.
+ Điều trị hỗ trợ: hạ sốt, bù nước điện giải, giảm ngứa, chống nhiễm khuẩn, chăm sóc da, niêm mạc…
4. PHÒNG BỆNH
- Tránh sử dụng thuốc không cần thiết.
- Một số nhóm thuốc cần tránh liên quan đến HLA như allopurinol với HLA B58:01, carbamazepin với HLA 31:01, phenytoin và lamotrigin với HLA-A 24:02, .…
|
