CÁC LOẠI INSULIN

(Tham khảo chính: 3319/QĐ-BYT)

1. Các loại insulin

1.1. Theo cấu trúc phân tử:

- Insulin người1/human insulin/insulin thường/regular insulin: được tổng hợp bằng phương pháp tái tổ hợp DNA, rất tinh khiết, ít gây dị ứng và đề kháng do tự miễn và loạn dưỡng mô mỡ tại chỗ tiêm. Thuốc cũng có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng <30 độ C và có thể mang theo khi đi du lịch miễn là tránh nhiệt độ rất nóng hoặc rất lạnh. Human insulin hiện có tại Việt Nam gồm insulin thường (regular insulin) và NPH (Neutral Protamine Hagedorn).

- Insulin analog được tổng hợp bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA, nhưng có thay đổi cấu trúc bằng cách thay thế một vài acid amin hoặc gắn thêm chuỗi polypeptide để thay đổi dược tính.

Ví dụ một số insulin analog gồm insulin tác dụng nhanh như Aspart, Lispro, Glulisine và insulin tác dụng kéo dài như Detemir, Glargine. Hiện nay, insulin Degludec tác dụng kéo dài đã được cấp phép lưu hành ở Việt Nam.

1.2. Theo cơ chế tác dụng:

1. a) Insulin tác dụng nhanh, ngắn:

- Insulin người (regular insulin) là loại tinh thể insulin zinc hòa tan, tác dụng 30 phút sau khi tiêm dưới da, và kéo dài 5-7 giờ với liều thường dùng, liều càng cao thời gian tác dụng càng kéo dài. Thuốc có thể truyền tĩnh mạch khi điều trị cấp cứu hôn mê do nhiễm ceton acid, tăng áp lực thẩm thấu máu, khi phẫu thuật.

- Insulin analog tác dụng nhanh, ngắn. Hiện tại có 3 loại insulin analog tác dụng nhanh, ngắn là: Aspart, Lispro và Glulisine

Insulin Aspart: Thay thế proline ở vị trí B28 bằng aspartic acid

Insulin Lispro: proline ở vị trí B28 đổi chỗ với lysine ở vị trí B29

Insulin Glulisine: Asparagine ở vị trí B3 được thay thế bằng lysine và lysine ở vị trí B29 được thay thế bằng glutamic acid.

03 loại insulin này ít có khuynh hướng tạo thành hexamer so với human insulin. Sau khi tiêm dưới da, thuốc phân ly nhanh thành monomer và được hấp thu, đạt đỉnh tác dụng sau 1 giờ. Sự thay đổi cấu trúc này không ảnh hưởng đến việc gắn vào thụ thể insulin, ngoài ra thời gian kéo dài tác dụng khoảng 4 giờ, không thay đổi theo liều dùng.

Do tác dụng nhanh của insulin analog, bệnh nhân cần lưu ý có đủ lượng carbohydrat trong phần đầu của bữa ăn.

1. b) Insulin tác dụng trung bình, trung gian:

NPH (Neutral Protamine Hagedorn hoặc Isophane Insulin): thuốc có tác dụng kéo dài nhờ phối hợp 2 phần insulin zinc hòa tan với 1 phần protamine zinc insulin. Sau khi tiêm dưới da, thuốc bắt đầu tác dụng sau 2-4 giờ, đỉnh tác dụng sau 6-7 giờ và thời gian kéo dài khoảng 10-20 giờ. Thường cần tiêm 2 lần một ngày để đạt hiệu quả kéo dài.

1. c) Insulin tác dụng chậm, kéo dài:

Insulin glargine: Asparagine ở vị trí A21 được thay thế bằng glycine và 2 phân tử asparagine được gắn thêm vào đầu tận carboxyl của chuỗi B. Insulin glargine là dung dịch trong, pH acid. Khi tiêm dưới da, thuốc sẽ lắng đọng thành các phân tử nhỏ được phóng thích từ từ vào máu. Thuốc kéo dài tác dụng 24 giờ, không có đỉnh cao rõ rệt trong máu, khi tiêm 1 lần trong ngày sẽ tạo một nồng độ insulin nền. Thuốc không được trộn lẫn với human insulin.

Insulin analog detemir: threonine ở vị trí B30 được lấy đi và chuổi acid béo C14 (tetradecanoic acid được gắn với lysine ở vị trí B29 bằng phản ứng acyl hóa). Thuốc kéo dài tác dụng 24 giờ và có thể tiêm dưới da 1-2 lần/ngày để tạo nồng độ insulin nền. Thuốc sử dụng được cho phụ nữ có thai.

Insulin degludec: là insulin analog, threonine ở vị trí B30 bị cắt bỏ và lysine ở vị trí B29 được gắn kết với hexdecanoic acid thông qua gamma-L-glutamyl. Trong dịch chứa có phenol và kẽm, insulin degludec ở dạng dihexamer, nhưng khi tiêm dưới da, chúng kết hợp thành những chuỗi multihexamer rất lớn, gồm hàng ngàn dihexamer. Các chuỗi này phân tán rất chậm ở mô dưới ra và các phân tử insulin monomer được phóng thích từ từ vào máu với nồng độ ổn định. Thời gian bán hủy của thuốc là 25 giờ. Thuốc bắt đầu tác dụng 30-90 phút sau khi tiêm dưới da và kéo dài tác dụng hơn 42 giờ.

1. d) Insulin trộn, hỗn hợp 2:

Insulin trộn sẵn gồm 2 loại tác dụng nhanh và tác dụng dài trong một lọ hoặc một bút tiêm.

Thuốc sẽ có 2 đỉnh tác dụng, insulin tác dụng nhanh để chuyển hóa carbohydrat trong bữa ăn và insulin tác dụng dài để tạo nồng độ insulin nền giữa các bữa ăn. Hiện có các loại:

- Insulin Mixtard 30: 70% insulin isophane/30% insulin hòa tan

- Novomix 30: gồm 70% insulin aspart kết tinh với protamin/30% insulin aspart hòa tan

- Ryzodeg: gồm 70% insulin degludec/30% insulin aspart

- Humalog Mix 70/30: gồm 70% NPL(neutral protamine lispro)/30% Insulin Lispro

- Humalog Mix 75/25: gồm 75% NPL(neutral protamine lispro)/25% Insulin Lispro

- Humalog 50/50: gồm 50% NPL(neutral protamine lispro)/50% Insulin Lispro

2. Ký hiệu và nồng độ insulin

Một lọ insulin có 10 mL, với các nồng độ khác nhau. Hiện trên thị trường có 2 loại là 40 IU/mL (U 40-một lọ 10 ml có 400 đơn vị) và 100 IU/mL (U100- một lọ 10 ml có 1000 đơn vị). Chú ý phải dùng loại ống tiêm phù hợp với nồng độ thuốc: insulin loại U 40 phải dùng ống tiêm insulin 1ml = 40 IU, insulin U100 phải dùng ống liêm 1ml=100IU.

Hiện nay, WHO khuyến cáo nên chuẩn hóa về hàm lượng 100 IU/ml để tránh trường hợp bệnh nhân dùng nhầm ống và kim tiêm dẫn tới các phản ứng không mong muốn.

Cách ghi hoạt lực của insulin: Chuẩn quốc tế được xây dựng để xác định hoạt lực insulin người, không bao gồm insulin analog. Chỉ sử dụng đơn vị quốc tế (IU) để ghi hoạt lực insulin người. Hoạt lực của insulin analog thường được ghi bằng đơn vị (U).

Liều Insulin khi tiêm tính theo đơn vị, không tính theo ml.

Hiện nay có loại bút tiêm insulin cho human insulin, insulin analog, mỗi bút tiêm có 300 đơn vị insulin.

3. Bảo quản

Tốt nhất để ở 2-8°C sẽ giữ được tới khi hết hạn sử dụng. Nếu không có tủ lạnh có thể để ở nhiệt phòng <30°C cho phép giữ được 1 tháng mà không giảm tác dụng đối với các loại insulin sản xuất bằng phương pháp tái tổ hợp DNA.

Nếu insulin để ở nhiệt độ > 30°C sẽ giảm tác dụng. Luôn cố gắng giữ insulin trong môi trường thoáng mát, không tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời. Nếu dùng đá lạnh cần chú ý không được làm đông lạnh insulin. Không được để trong ngăn đá làm hỏng insulin.

4. Sinh khả dụng của các loại insulin

Bảng 7: Sinh khả dụng của các loại insulin

Chú thích: Thời gian tác dụng của insulin có thể thay đổi tùy cơ địa bệnh nhân, vị trí tiêm chích. Thời gian trên dựa vào kết quả của các thử nghiệm lâm sàng.

5. Các loại insulin hiện có tại Việt Nam:

Bảng 8: Các loại Insulin hiện có tại Việt Nam

6. Cách sử dụng insulin

- Insulin là thuốc có tác dụng hạ glucose huyết mạnh nhất. Không có giới hạn trong việc giảm HbA1c.

- Không có giới hạn liều insulin.

- Insulin chỉ được tiêm dưới da (ngoại trừ trường hợp cấp cứu), vị trí tiêm là ở bụng, phần trên cánh tay, đùi. Insulin được hấp thu thay đổi tùy tình trạng BN, vị trí tiêm.

- Trường hợp cấp cứu hôn mê do nhiễm ceton acid, tăng áp lực thẩm thấu máu, lúc phẫu thuật, Regular insulin (Insulin thường) được sử dụng để truyền tĩnh mạch.

- Dùng phối hợp với thuốc viên: liều khởi đầu của insulin nền (dùng insulin tác dụng trung bình hay tác dụng dài) là 0,1 - 0,2 đơn vị/kg cân nặng, tiêm dưới da vào buổi tối trước khi đi ngủ hoặc vào một giờ nhất định trong ngày.

- Điều trị chỉ bằng insulin (ĐTĐ típ1 - ĐTĐ típ2) có biểu hiện thiếu hụt insulin nặng: liều khởi đầu insulin là: 0,25 - 0,5 đơn vị/kg cân nặng/ngày. Tổng liều Insulin chia thành 1/2 -1/3 dùng cho insulin nền (Glargine, Detemir hoặc NPH), phần còn lại chia tiêm trước 3 bữa ăn sáng, trưa, chiều (Regular insulin hoặc Aspart, Lispro, Glulisine).

- Có thể dùng insulin trộn sẵn, thường insulin trộn sẵn tiêm 2 lần/ngày trước khi ăn sáng và chiều. Insulin trộn sẵn loại analog có thể tiêm 3 lần/ngày.

- Điều chỉnh liều insulin mỗi 3-4 ngày.

7. Tác dụng phụ
8. a) Hạ glucose huyết:

Hạ glucose huyết là biến chứng thường gặp nhất khi tiêm insulin. Có thể gặp trong các trường hợp: tiêm quá liều insulin, bỏ bữa ăn hoặc ăn muộn sau tiêm insulin, vận động nhiều...

Cần chỉ dẫn cho bệnh nhân cách phát hiện các triệu chứng sớm của hạ glucose huyết: đói, bồn chồn, hoa mắt, vã mồ hôi, tay chân lạnh. Khi glucose huyết xuống đến khoảng 54 mg/dL (3 mmol/L) bệnh nhân thường có các triệu chứng cường giao cảm (tim đập nhanh, hồi hộp, đổ mồ hôi, lạnh run) và đối giao cảm (buồn nôn, đói). Nếu các triệu chứng này không được nhận biết và xử trí kịp thời, glucose huyết giảm xuống dưới 50 mg/dL (2,8 mmol/L) sẽ xuất hiện các triệu chứng thần kinh như bứt rứt, lú lẫn, nhìn mờ, mệt mỏi, nhức đầu, nói khó. Glucose huyết giảm hơn nữa có thể dẫn đến hôn mê, kinh giật.

Khi có biểu hiện thần kinh tự chủ, cần đo glucose huyết mao mạch ngay (nếu có máy) và ăn 1-2 viên đường (hoặc 1 miếng bánh ngọt hoặc 1 ly sữa...)

Cách phòng ngừa:

- Giáo dục bệnh nhân, người nhà, người chăm sóc nhận biết các triệu chứng của hạ glucose huyết và phòng tránh các tình huống có thể hạ glucose huyết.

- Không nên chọn cách dùng insulin tích cực trong các trường hợp sau: không có khả năng tự theo dõi glucose huyết, thí dụ người già, không có máy thử đường, rối loạn tâm thần, nhiều bệnh đi kèm, biến chứng nặng (suy thận mạn giai đoạn cuối, tai biến mạch máu não...)

1. b) Hiện tượng Somogyi (tăng glucose huyết do phản ứng):

Do quá liều insulin. Tại thời điểm quá liều insulin dẫn tới hạ glucose huyết làm phóng thích nhiều hormon điều hòa ngược (catecholamine, glucagon ...) gây ra tăng glucose huyết phản ứng.

Hiện tượng này có thể xảy ra vào bất kì lúc nào trong ngày, nhưng thường xảy ra vào giữa đêm và đo glucose huyết sáng lúc đói thấy cao. Có thể nhầm với thiếu liều insulin. Nếu chỉ định đo glucose huyết giữa đêm có thể thấy có lúc glucose huyết hạ thấp trong hiện tượng Somogyi (thí dụ 3 giờ sáng glucose huyết 40 mg/dL (2,22 mmol/L), 6 giờ sáng 400 mg/dL (22,2 mmol/L). Cần giảm liều insulin khi có hiện tượng này.

1. c) Dị ứng insulin: ngày nay rất hiếm gặp với loại insulin người tái tổ hợp DNA.
2. d) Loạn dưỡng mô mỡ: teo mô mỡ hoặc phì đại mô mỡ. Phòng ngừa: luân chuyển vị trí tiêm.
3. e) Tăng cân
4. Giáo dục bệnh nhân và người nhà về sử dụng insulin

Giáo dục bệnh nhân và người nhà về các nội dung sau:

- Cách tự tiêm insulin tại nhà (dùng bút tiêm, ống tiêm)

- Nhận biết và phòng tránh các yếu tố nguy cơ hạ glucose huyết.

- Biết cách tự theo dõi glucose huyết tại nhà.

- Biết xử trí sớm cơn hạ glucose huyết.

1 Insulin người hay còn có các thuật ngữ khác tương đương trong điều trị là human insulin, insulin thường, regular insulin

2 Thuật ngữ insulin trộn, hỗn hợp có ý nghĩa tương đương với insulin trộn trước, insulin trộn sẵn, insulin 2 pha hay premix