Ngứa kèm theo tổn thương da nguyên phát là biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất trong thực hành khám ngoại trú. Bản thân triệu chứng ngứa thường không cung cấp nhiều thông tin chẩn đoán, nhưng tổn thương da đi kèm lại có giá trị gợi ý nguyên nhân. Cần phân biệt rõ ràng và loại trừ các tổn thương thứ phát (như vết gãi, sẩn cục do gãi...) không có giá trị chẩn đoán nguyên nhân, với các tổn thương nguyên phát. Kỹ năng quan sát và nhận biết tổn thương da thuộc chuyên ngành da liễu và vượt ra ngoài phạm vi nội dung của bài viết này. 
Đối với trường hợp không có tổn thương da rõ ràng, cần tập trung tìm kiếm các bệnh lý nội khoa và bệnh lý thần kinh mạch máu. Hướng tiếp cận chẩn đoán sẽ phụ thuộc vào các triệu chứng lâm sàng gợi ý. Nếu có vàng da, cần xem xét chẩn đoán tắc mật trong gan và ngoài gan. Các nguyên nhân khác cần được xem xét bao gồm suy thận mạn, rối loạn chức năng tuyến giáp (nhược giáp, cường giáp), đái tháo đường, và thai kỳ. Các bệnh lý mạch máu và thần kinh thường có đặc điểm phân bố giới hạn theo vùng chi phối của mạch máu và thần kinh, có thể kèm theo các biểu hiện da như phù, loét do thiểu dưỡng, hoặc hoại tử. 
Ngứa do nguyên nhân tâm thần thuộc nhóm chẩn đoán loại trừ. Về mặt lâm sàng, hầu như không có dấu hiệu đặc thù được ghi nhận. Một số thông tin gợi ý bao gồm: dấu hiệu hư móng do thói quen cắn móng tay khi căng thẳng; dấu hiệu lichen hóa da tại một vùng do kích thích vật lý kéo dài; vẻ mặt trầm cảm, kém giao tiếp, hoặc vệ sinh thân thể kém cũng có thể gợi ý nguyên nhân ngứa hoặc dị cảm da có nguồn gốc tâm thần. Mô tả về cảm giác ngứa thường giống với ảo giác xúc giác hơn là ngứa đơn thuần. Bệnh nhân có thể mô tả cảm giác kiến bò, giun bò trong da, gây khó chịu dữ dội. Bệnh nhân thường có xu hướng phản ứng thái quá, tự gây ra các tổn thương như trầy xước, rách da nghiêm trọng, không tương xứng với mức độ ngứa. Các tổn thương da có xuất huyết, viêm da, hoặc nhiễm trùng làm trầm trọng thêm tình trạng ngứa, đồng thời gây sai lệch do sự xuất hiện của các tổn thương da thứ phát, khiến việc chẩn đoán trở nên vô cùng khó khăn. Vùng phân bố tổn thương thứ phát do ngứa có thể gợi ý bệnh thuộc nhóm nguyên nhân này (tham khảo thêm bài viết về tiếp cận tổn thương da). Ngoài ra, các dấu hiệu phụ liên quan đến rối loạn chức năng cũng có thể giúp gợi ý chẩn đoán ngứa có cơ chế tâm thần, như mất ngủ, chán ăn, sụt cân, mệt mỏi kéo dài, rối loạn kinh nguyệt ở nữ giới, hoặc kém giao tiếp.
Trong trường hợp không có tổn thương da nguyên phát, cần xem xét đánh giá các bệnh lý hệ thống bao gồm rối loạn tuyến giáp, u lympho (lymphoma), bệnh thận, bệnh gan, và đái tháo đường. Các yếu tố gợi ý nguyên nhân ít nghiêm trọng bao gồm: tuổi trẻ, triệu chứng khu trú, tính chất cấp tính, và mối liên hệ rõ ràng với việc tiếp xúc với tác nhân gây bệnh hoặc lịch sử du lịch gần đây. Nếu bệnh nhân có triệu chứng ngứa mạn tính hoặc lan tỏa, tuổi cao, và khám lâm sàng phát hiện bất thường, cần nghi ngờ nhiều hơn về các bệnh lý hệ thống tiềm ẩn. Để đánh giá ban đầu các bệnh lý hệ thống, các xét nghiệm thường được chỉ định bao gồm: công thức máu toàn phần, chức năng thận (urê và creatinin máu), chức năng gan (ALT, AST, phosphatase kiềm (ALP), bilirubin), hormone kích thích tuyến giáp (TSH), đường huyết lúc đói, và ferritin huyết thanh (để loại trừ thiếu sắt). U lympho Hodgkin là bệnh ác tính liên quan chặt chẽ nhất với triệu chứng ngứa. Triệu chứng này gặp ở khoảng 30% bệnh nhân mắc u lympho Hodgkin. Chụp X-quang ngực là cần thiết khi nghi ngờ u lympho. 
Nếu không thể xác định chẩn đoán rõ ràng sau khi khai thác bệnh sử và khám thực thể, hoặc điều trị thử ban đầu không hiệu quả, cần thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng ban đầu để đánh giá bệnh lý hệ thống. Trong trường hợp nghi ngờ bệnh suy giảm miễn dịch hoặc u lympho, có thể chỉ định xét nghiệm kháng thể virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV antibody assay) và chụp X-quang ngực. Có thể chuyển bệnh nhân đến chuyên khoa để thực hiện các xét nghiệm chuyên sâu hơn như sinh thiết, cấy mẫu da hoặc tổn thương.