Cơ chế hình thành, phát triển và nứt vỡ mảng xơ vữa động mạch

(Tham khảo chính: 5333/QĐ-BYT )

Các nghiên cứu đã cho thấy sự tương tác phức tạp giữa việc phơi nhiễm các yếu tố nguy cơ với các thay đổi bệnh lý tại thành động mạch. Đầu tiên, các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, tăng lipit máu có tác động gây rối loạn chức năng nội mạc (tổn thương tiền bệnh), đó là tình trạng rối loạn giãn mạch qua trung gian dòng chảy và có thể đảo ngược được. Mặc dù bản thân rối loạn chức năng nội mạc không phải là bệnh nhưng nó được chứng minh là một yếu tố tiên lượng xấu ở bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường và bệnh động mạch vành ổn định. Nếu việc phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ không chấm dứt, rối loạn chức năng nội mạc sẽ tiến triển thành những thay đổi hình thái mạch máu, cuối cùng dẫn đến xơ vữa động mạch. Quá trình này xảy ra thông qua việc bộc lộ các yếu tố bám dính của mạch máu, bạch cầu đơn nhân di chuyển vào lớp dưới nội mạc, ở đây các bạch  cầu  đơn  nhân  bị  biến  đổi  thành  các  đại  thực  bào  ngậm  lipit  (các  tế  bào  bọt). Cholesterol có vai trò kích hoạt các Protein viêm của đại thực bào. Các mảng xơ vữa động mạch đặc trưng gồm các đại thực bào ngậm lipit, tế bào lympho và các tế bào đuôi gai giải phóng một số yếu tố gây viêm như cytokine và chemokine. Sự nứt vỡ các mảng xơ vữa không ổn định (nhất là mảng xơ vữa có lõi trung tâm giàu lipit) là nền tảng của hội chứng động mạch vành cấp. Các lớp vỏ mỏng bị phá vỡ và xâm nhập bởi các tế bào bọt và một số tế bào cơ trơn. Interferon-gamma có nguồn gốc từ tế bào T có thể làm giảm sản xuất collagen của tế bào cơ trơn mạch máu và các CD40 trên bề mặt tế bào T có thể hoạt hóa men collagenase được giải phóng từ các đại thực bào hoạt hóa, góp phần làm mất ổn định mảng xơ vữa.

2.2.1. Sự phát triển của mảng xơ vữa

Xơ vữa động mạch là một quá trình bệnh lý phức tạp của các động mạch lớn và động mạch vừa, được thúc đẩy bởi các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được như tăng cholesterol máu, hút thuốc, béo phì, đái tháo đường, tăng huyết áp và cả các yếu tố nguy cơ không thay đổi được như tính nhạy cảm di truyền. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng xơ vữa động mạch là một đáp ứng viêm miễn dịch bệnh lý mạn tính ở các mạch máu. Các đáp ứng này gồm các đáp ứng miễn dịch tự nhiên và đáp ứng miễn dịch kiểu thích nghi, gây ra một phần bởi các Lipoprotein tiền xơ vữa, đặc biệt là lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL-C). Bên cạnh đó, tất cả các yếu tố nguy cơ tim mạch đều có thể gây kích hoạt các tế bào nội mạc mạch, làm bộc lộ các phân tử kết dính bạch cầu, làm thúc đẩy sự kết dính và thâm nhiễm bạch cầu. Hậu quả của quá trình này là sự hình thành và phát triển mảng XVĐM (Hình 2.3). Mặt khác, các yếu tố nguy cơ tim mạch cũng làm giảm nồng độ nitric oxide (NO) nội mạc, thúc đẩy các yếu tố tiền viêm và tiền đông máu của nội mạc.

Các mảng xơ vữa động mạch đặc trưng bởi các đại thực bào ngậm lipit, tế bào lympho và các tế bào  đuôi  gai,  chúng giải phóng một số  yếu tố tiền  viêm như cytokine và chemokine. Cholesterol có vai trò quan trọng trong việc kích hoạt các yếu tố tiền viêm của đại thực bào thông qua việc kích hoạt yếu tố viêm NLRP3 và giải phóng các cytokine đặc biệt là interleukin (IL)-1 beta. Trong đó tăng nồng độ LDL-C thúc đẩy các đại thực bào đi vào trong thành mạch là một trong những cơ chế chính gây viêm động mạch và hình thành xơ vữa động mạch. Bên cạnh đó, việc kích hoạt các phản ứng viêm này cũng làm suy giảm hiệu quả chống xơ vữa của lipoprotein trọng lượng cao (HDL-C). HDL-C giảm là yếu tố thúc đẩy viêm mạch máu thông qua các recepter LOX-1 hoặc TLR-2.

……….. đáp ứng miễn dịch tự nhiên và đáp ứng miễn dịch thích nghi đều đóng vai trò chính trong sự hình thành và tiến triển của xơ vữa động mạch. Đáng chú ý, cả đại thực bào và tế bào lympho T, B có thể làm tăng hoặc giảm các phản ứng viêm của mạch máu. Đối với tế bào lympho T, trong khi tập hợp các tế bào T helper (TH)-1 được cho thấy có vai trò là các yếu tố tiền viêm, thì nhóm các tế bào T “điều hòa”, một tập hợp dưới nhóm của các tế bào T lại có chức năng duy trì cân bằng miễn dịch nội môi bằng cách ngăn chặn các phản ứng miễn dịch gây bệnh và đóng vai trò chống xơ vữa. Tương tự, các đại thực bào cũng có các kiểu hình khác nhau (đại thực bào M1 và M2) có thể thúc đẩy hoặc hạn chế viêm. Các nghiên cứu gần đây cũng gợi ý một cơ chế mới gây xơ vữa động mạch đó là cơ chế “giữ” các đại thực bào trong thành động mạch (ngăn chặn không cho các đại thực bào di cư ra khỏi mảng xơ vữa động mạch).

2.2.2. Sự mất ổn định của mảng xơ vữa động mạch

Mảng xơ vữa động mạch hình thành từ rất sớm trong cuộc đời. Biểu hiện lâm sàng của bệnh xơ vữa động mạch vành xuất hiện muộn hơn dưới dạng “bệnh động mạch vành ổn định” hoặc thường gặp hơn là hội chứng vành cấp đã cho thấy giai đoạn “không triệu chứng” kéo dài của bệnh. Trên thực tế, phải mất nhiều năm hoặc nhiều thập kỷ để hình thành và phát triển các tổn thương xơ vữa gây ra bệnh cảnh lâm sàng. Vì vậy chúng ta có nhiều cơ hội để phát hiện và phòng ngừa.

Hình thái của các mảng xơ vữa động mạch vành ở những bệnh nhân mắc hội chứng vành cấp do huyết khối chủ yếu là sự nứt vỡ và loét mảng xơ vữa trong đó nứt vỡ mảng xơ vữa là nguyên nhân thường gặp nhất, đặc biệt ở nam giới. Hiện tượng này khởi đầu đã được phát hiện qua các nghiên cứu khám nghiệm tử thi, nhưng gần đây đã được khẳng định bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh động mạch vành có độ phân giải cao như chụp cắt lớp vi tính quang học nội mạch động mạch vành (OCT) ở các bệnh nhân hội chứng vành cấp.

Các mảng xơ vữa không ổn định thường có lõi hoại tử lớn (trung tâm giàu lipit) và lớp vỏ xơ mỏng dễ bị phá vỡ và xâm nhập bởi các đại thực bào có bọt và có ít tế bào cơ trơn (Hình 2.4). Một số cơ chế góp phần làm mất ổn định lớp vỏ xơ như interferon-gamma có nguồn gốc từ tế bào T có thể hạn chế các tế bào cơ trơn của mạch máu sản xuất collagen và CD40 có trên tế bào T có thể kích hoạt giải phóng collagenase từ các đại thực bào hoạt hóa, thể hiện sự trao đổi chéo giữa các tế bào T (tế bào miễn dịch thích nghi) và đại thực bào, các tế bào phản ứng miễn dịch bẩm sinh thường xuyên hơn (Hình 2.5).

Các tổn thương loét mảng xơ vữa thường rất giàu tế bào cơ trơn và proteoglycan nhưng ít biểu hiện viêm. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng sự loét mảng xơ vữa có liên quan đến tăng nồng độ của myeloperoxidase trong huyết thanh và tăng mật độ các tế bào dương tính với myeloperoxidase trong huyết khối động mạch vành.

Đáng chú ý là liệu pháp statin làm giảm rõ rệt nguy cơ mắc hội chứng vành cấp, nhưng chỉ có tác động hạn chế đến mức độ hẹp động mạch vành, vì vậy gợi ý phương pháp điều trị này làm thay đổi đặc tính sinh học của mảng xơ vữa để dự phòng huyết khối trong lòng động mạch vành, gọi là “ổn định mảng xơ vữa”.