Vai trò của di truyền đối với bệnh xơ vữa động mạch và các yếu tố nguy cơ tim mạch.

(Tham khảo chính: 5333/QĐ-BYT )

Nguy cơ bị bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM) được điều tiết bởi sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố di truyền và môi trường. Các nghiên cứu gần đây đã xác định được hơn 50 biến thể gen tác động lên quá trình hình thành XVĐM. Bên cạnh đó, các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch (như THA, ĐTĐ, rối loạn Lipit máu) cũng bị chi phối một phần bởi yếu tố di truyền. Các nghiên cứu đã cho thấy 40% trong số các biến dị gen chi phối việc hình thành XVĐM cũng đồng thời là các biến dị gen chi phối sự xuất hiện các yếu tố nguy cơ gây XVĐM. Tuy nhiên 60%các biến dị còn lại vẫn chưa xác định được rõ ràng mối liên quan với XVĐM.

Mặc dù đã có tiến bộ trong hiểu biết về vai trò của gen,nhưng ứng dụng lâm sàng từ các phát hiện về gene hiện vẫn còn hạn chế, một mặt do mức độ ảnh hưởng của di truyền còn yếu và chưa có ý nghĩa thống kê, mặt khác là rất nhiều biến dị còn chưa được xác định.

2.1.1. Khả năng di truyền của bệnh xơ vữa động mạch và các yếu tố nguy cơ

Các nghiên cứu cho thấy XVĐM là một bệnh “di truyền phức tạp” và chịu ảnh hưởng mạnh của yếu tố môi trường và sự tương tác giữa môi trường- gen (Hình 2.1). Các bệnh được gọi là “di truyền phức tạp” khi nó được gây ra bởi rất nhiều gen và không tuân theo quy luật di truyền Mendel. Một điểm rất quan trọng nữa là bản thân các yếu tố nguy cơ chính gây xơ vữa động mạch như rối loạn lipit máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, cũng là các rối loạn có tính di truyền phức tạp. Tất Cả các điều này làm tăng thêm bản chất phức tạp của bệnh lý xơ vữa động mạch.

Hình 2.1. Xơ vữa động mạch là một rối loạn di truyền phức tạp được thúc đẩy bởi nhiều yếu tố di truyền, môi trường, yếu tố nội sinh và tương tác giữa chúng11.

Trong di truyền học, “khả năng di truyền” là một khái niệm cho thấy sự đóng góp của các yếu tố di truyền vào sự đa dạng của một tính trạng trong một quần thể nhất định.

Người ta đã xác định được khả năng di truyền của bệnh XVĐM là khoảng 50%, điều này đã được xác định qua các nghiên cứu về các cặp song sinh (Bảng 2.1). Nghiên cứu của Marienberg và cộng sự, theo dõi các cặp song sinh nữ cùng trứng và khác trứng, nhận thấy rằng nếu chị em sinh đôi của họ từng bị nhồi máu cơ tim trước 55 tuổi, thì  nguy cơ nhồi máu cơ tim của người kia tăng gấp 3 lần ở các cặp song sinh khác trứng (có chung 50% cấu trúc di truyền )và tăng 15 lần ở các cặp song sinh cùng trứng (có chung 100% cấu trúc di truyền). Nghiên cứu cũng cho thấy, tác động của yếu tố di truyền đối với nguy cơ bị nhồi máu cơ tim giảm dần theo tuổi.

Khả năng di truyền đối với các YTNC chính như sau: Đái tháo đường là 26%, THA là 30%, LDL-C 60%, HDL-C 62% và cao nhất là đối với Lipoprotein(a) 90% (Bảng 2.1). Việc đánh giá “khả năng di truyền” chỉ cho thấy sự có mặt của yếu tố di truyền đối với bệnh nhưng không cho phép xác định chính xác các gen chịu trách nhiệm.

Bảng 2.1. Khả năng di truyền của xơ vữa động mạch và các yếu tố nguy cơ, tỷ lệ phần trăm các biến dị di truyền được giải thích bằng các nghiên cứu tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể (GWAS- Geneome-wide association studies)

2.1.2. Vai trò của di truyền đối với bệnh xơ vữa động mạch

Với những tiến bộ trong công nghệ gene, các nghiên cứu thuần tập về xơ vữa động mạch đã được tiến hành và đã xác định được gần 50 các biến dị gen của VXĐM

Xơ vữa động mạch có thể xảy ra ở các hệ mạch máu khác nhau dẫn đến 3 loại bệnh chính: bệnh động mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi, đột quỵ não. Cho đến nay, bệnh động mạch vành được nghiên cứu nhiều nhất. Một nghiên cứu lớn về bệnh ĐMV với 22.233 trường hợp mắc bệnh và 64.762 người ở nhóm chứng đã tìm ra 46 locus gen cho bệnh động mạch vành. Với bệnh động mạch ngoại vi, các nghiên cứu chỉ xác định được chắc chắn một locus duy nhất trên nhiễm sắc thể Chr9p21, locus này cũng thấy ở người bệnh động mạch vành và đột quỵ. Đối với đột quỵ, đã xác định được 3 locus trong bộ nhiễm sắc thể chịu trách nhiệm cho các dạng đột quỵ thiếu máu khác nhau theo sinh lý bệnh. Một trong các locus liên quan đến đột quỵ là HDAC9 (Histone Deacetylase 9), locus này cũng có liên quan với bệnh động mạch vành.

Tóm lại, các loại bệnh xơ vữa động mạch khác nhau có những biến dị di truyền chung và có những yếu tố di truyền đặc trưng riêng.

2.1.3. Vai trò của di truyền đối với các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch

Phương pháp GWAS cũng được áp dụng để xác định các gen chịu trách nhiệm đối với các yếu tố nguy cơ chính của xơ vữa động mạch.

Nghiên cứu GWAS lớn nhất về huyết áp được thực hiện bởi một nhóm gồm hơn 300 tác giả trên 200.000 cá thể đã xác định được 28 locus trong số đó có 22 locus trước đây được cho là có vai trò thứ yếu (Bảng 2.1).

Đối với đái tháo đường type 2, một nghiên cứu GWAS với cỡ mẫu 34.840 ca bệnh và 114.981 ca chứng đã tìm ra 63 locus. Đối với Lipit máu, nghiên cứu trên 100.000 ca xác định có 95 locus, trong đó 59 locus là mới phát hiện.

Điều đặc biệt là sự tiếp xúc của từng cá thể với các yếu tố nguy cơ môi trường cũng chịu tác động của di truyền. Ví dụ hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ môi trường chính của xơ vữa động mạch, tuy nhiên nghiện thuốc lá lại là một đặc tính di truyền phức tạp. Các cá thể mang các đột biến di truyền này không chỉ dễ nghiện hút thuốc hơn mà còn tăng nguy cơ mắc bệnh động mạch ngoại biên hơn.

Một cách tiếp cận để xác định quan hệ nhân quả giữa một yếu tố nguy cơ và bệnh lý xơ vữa động mạch là tìm kiếm các biến đổi di truyền chi phối đồng thời các yếu tố nguy cơ và tình trạng xơ vữa. Các nghiên cứu đã xác định được 17/44 locus (39%)  chi phối đồng thời các yếu tố nguy cơ và xơ vữa động mạch (Hình 2.2).

Tuy nhiên có tới 61% các đột biến, không tìm thấy mối liên quan với các yếu tố nguy cơ. Điều này cho thấy còn cần nghiên cứu thêm về sinh lý bệnh của xơ vữa động mạch.

2.1.4. Ý nghĩa lâm sàng của các kết quả nghiên cứu về di truyền

Mặc dù đã xác định được một số lượng lớn các locus liên quan đến xơ vữa động mạch, tuy nhiên mức độ tác động của mỗi biến dị di truyền này rất thấp. Với mỗi biến dị chỉ giải thích được <1% biến đổi của bệnh. Bổ sung biến dị Chr9p21 (yếu tố di truyền phổ biến nhất) vào các yếu tố nguy cơ truyền thống thì kết quả dự đoán nguy cơ bệnh động mạch vành cũng thay đổi rất ít. Cách tiếp cận đa yếu tố, bổ sung thêm nhiều đột biến di truyền cũng không có nhiều hứa hẹn do hầu hết các cá thể vừa mang đột biến bảo vệ vừa mang đột biến nguy cơ nên khó tách bạch. Thêm vào đó, các locus gene đã biết chỉ giải thích được một phần nhỏ (<30%) các đột biến di truyền của xơ vữa động mạch và các yếu tố nguy cơ của nó (Bảng 2.1). Vì vậy, ứng dụng những phát hiện về gen trong thực hành lâm sàng còn hạn chế.Vai trò của yếu tố gene với các trường hợp mắc bệnh tim mạch sớm cũng chưa rõ ràng.

Hiện nay, các Hướng dẫn dự phòng trên thế giới đều không khuyến cáo xét nghiệm DNA để sàng lọc yếu tố di truyền trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị các bệnh tim mạch. Tuy nhiên, theo Hội Tim mạch Châu Âu (ESC) đối với các trường hợp có tăng cholesterol gia đình thì khuyến khích sàng lọc các đột biến hiếm gặp.

Tóm lại, xơ vữa động mạch là một rối loạn di truyền phức tạp được thúc đẩy bởi nhiều yếu tố: môi trường (hút thuốc lá, stress…), nội sinh (rối loạn lipit máu, tăng huyết áp, đái tháo đường…), di truyền và tương tác giữa chúng. Yếu tố di truyền có tác động rất nhỏ trong quá trình bệnh sinh của XVĐM và các hiểu biết về gene còn hạn chế. Do vậy, việc thay đổi các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch (các yếu tố môi trường, nội sinh) có vai trò quan trọng trong thực hành lâm sàng.