Vai trò của huyết khối trong bệnh tim mạch

(Tham khảo chính: 5333/QĐ-BYT )

Nứt vỡ mảng xơ vữa động mạch và kích hoạt quá trình đông máu dẫn đến hình thành cục huyết khối gây tắc cấp tính động mạch là cơ chế chung của bệnh cảnh nhồi máu cơ tim và đột quỵ não, hai nguyên nhân chính gây tử vong và gánh nặng bệnh tật ở cả các nước phát triển và đang phát triển. Huyết khối động mạch cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đẩy nhanh tiến triển của mảng xơ. Các cơ chế duy trì tình trạng viêm mạn tính và phát triển mảng xơ vữa có nhiều đặc điểm chung với cơ chế duy trì huyết khối trên mảng xơ vữa. Sự kích hoạt nội mạc, tiểu cầu và bạch cầu kéo dài dẫn đến sự hình thành mảng xơ vữa. Các tình trạng cấp tính liên quan đến bùng phát viêm, nứt vỡ mảng xơ vữa thúc đẩy sự hình thành huyết khối gây tắc một phần hoặc toàn bộ lòng mạch và làm hạn chế dòng chảy. Các protein từ huyết khối kích thích mảng xơ vữa phát triển và chính huyết khối bám vào mảng xơ vữa lại càng làm hẹp thêm lòng mạch. Vòng xoắn này rất khó cắt đứt. (Hình 2.6)

Hình 2.6- Sơ đồ biểu diễn sự hình thành, tiến triển mảng xơ vữa và huyết khối. Kích hoạt các phân tử kết dính, nội mạc, tiểu cầu, bạch cầu kéo dài dẫn đến hình thành mảng xơ vữa. Các biến cố cấp tính liên quan đến quá trình viêm, đông máu, nứt vỡ mảng xơ vữa thúc đẩy hình thành huyết khối và gây hẹp, tắc lòng mạch. Các protein từ huyết khối kích thích mảng xơ vữa phát triển11.

2.3.1. Cơ chế bệnh sinh của hình thành huyết khối trên mảng xơ vữa nứt vỡ và tiến triển của mảng xơ vữa.

2.3.1.1. Mất bảo vệ nội mạc và hình thành huyết khối bề mặt

Nội mạc bình thường là một bề mặt có tính chống đông và chống viêm. Bạch cầu và tiểu cầu không bám dính vào nội mạc và không hình thành cục máu đông nhờ sự có mặt của các thụ thể và các phân tử chống lại quá trình đông máu. Các glycosaminoglycans (GAGs) là các men protease có tác dụng ức chế đặc hiệu đối với thrombin và yếu tố Xa, phủ trên bề mặt lớp nội mạc và có tác dụng hợp đồng với antithrombin. Giảm tính khả dụng của các GAGs trên bề mặt nội mạc có thể dẫn đến giảm chức năng của các Antithrombin. Antithrombin cũng thúc đẩy sự giải phóng prostacyclin từ các tế bào nội mạc thông qua tương tác với các glycosaminoglycans GAGs.

Thrombomodulin nằm trên bề mặt nội mạc là một thụ thể có vai trò điều hòa lượng thrombin để luôn ở mức hằng định sinh lý bình thường. Khi thay đổi tính đặc hiệu các cơ chất của Thrombomodulin sẽ thúc đẩy kích hoạt protein C, một chất chống đông máu quan trọng. Các chất trung gian gây viêm như yếu tố hoại tử u TNF và interleukin IL-1 có tác dụng làm giảm các thụ thể Thrombomodulin, do vậy làm mất vai trò bảo vệ chống đông nội sinh. Các trung gian gây viêm này cũng làm tăng sự xuất hiện của các phần tử kết dính bạch cầu và do đó tạo nên sự thay đổi các yếu tố tiền viêm, yếu tố tiền đông máu tạo thuận lợi cho sự hình thành mảng xơ vữa.

Nitric oxide là một chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu mạnh, thông qua việc gia tăng Guanosine monophosphate nội bào, đồng thời cũng là một chất giãn mạch mạnh. NO được được tổng hợp nhờ các Nitric oxide synthases, là các enzym  có trong nội bào, và các NO bị giảm tổng hợp dưới tác động của các lipoprotein trọng lượng thấp (LDL) và các stress oxy hóa. Prostacyclin là một chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu quan trọng thông qua việc tăng lượng AMP vòng. Prostacyclin có nguồn gốc từ quá trình chuyển hóa axit arachidonic, Axit này bị suy giảm khi hút thuốc lá. Một yếu tố bảo vệ nội mạc khác là CD39, một thụ thể có chức năng làm giảm ADP, chất chủ vận của tiểu cầu được giải phóng ra từ các tế bào.

Nhìn chung, suy chức năng nội mạc dẫn đến XVĐM và tiền huyết khối. Tại một số vị trí, mảng xơ vữa bị xói mòn do tế bào nội mạc bị chết và làm lộ ra các mảng xơ vữa giàu lipit, tế bào hoại tử và các chất xơ dẫn đến kích hoạt quá trình đông máu và hình thành cục máu đông.

2.3.1.2. Sự kết dính và hoạt hóa tiểu cầu

Tiểu cầu bám vào collagen và yếu tố von Willebrand ở lớp dưới nội mạc. Trong trạng thái thành mạch bị căng nứt, ví dụ ở các mạch máu bị hẹp, yếu tố von Willebrand đóng vai trò quan trọng trong tương tác giữa tiểu cầu và lớp dưới nội mạc. Hoạt hóa tiểu cầu dẫn đến kết dính tiểu cầu tại vùng nội mạc nứt vỡ qua yếu tố von Willebrand và một số protein gắn kết khác dẫn đến hình thành khối kết tập tiểu cầu. Các chất chứa trong các hạt tiểu cầu được tiết ra như ADP, serotonin thông qua các thụ thể đặc hiệu và các đường dẫn tín hiệu càng giúp tăng cường kết tập và bắt giữ tiểu cầu.

2.3.1.3. Yếu tố mô, thrombin và sự hình thành fibrin

Sự hoạt hóa tiểu cầu làm bộc lộ ra phosphatidylserine thúc đẩy hình thành phức hợp đông máu trên màng tế bào, thúc đẩy hình thành thrombin. Đông máu cũng được hoạt hóa do giải phóng các yếu tố dưới nội mạc. Mặc dù huyết khối mảng xơ vữa thường giàu tiểu cầu nhưng đuôi huyết khối tiểu cầu (khu vực dòng chảy chậm) thì lại giàu fibrin. Cục fibrin có thể tăng lên nếu có rối loạn chức năng nội mạc quanh chỗ nứt vỡ mảng xơ vữa do thiếu đi sự bảo vệ chống đông. Thrombin (với vai trò là một enzym) tham gia vào quá trình đông máu có chức năng tiền đông máu, tiền viêm (Bảng 2.2) do đó liên kết quá trình đông máu, viêm và tiến triển mảng xơ vữa.

Bảng 2.2 Chức năng chính của thrombin: tiền đông máu, tiền viêm, chống đông

2.3.1.4. Các yếu tố góp phần trong tiến triển mảng xơ vữa

Hình thành huyết khối bên trong mảng xơ vữa là một trong các yếu tố chính làm mảng xơ vữa tiến triển theo thời gian cho tới khi gây ra biến cố tắc mạch và có biểu hiện thiếu máu cơ tim trên lâm sàng.Một số cơ chế khác cũng góp phần làm tiến triển mảng xơ vữa. Xuất huyết trong mảng xơ vữa, một yếu tố khởi phát sự tiến triển của mảng xơ vữa, có thể diễn ra tự nhiên hoặc do  dùng thuốc chống đông, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu (đặc biệt khi phối hợp hai thuốc).Một yếu tố quan trọng khác đó là vai trò tiền viêm của tiểu cầu. Vai trò của tiểu cầu trong việc tiến triển mảng xơ vữa và gây ra biến cố đang trở thành trọng tâm cho các chiến lược phòng ngừa (mặc dù các bằng chứng hầu hết đều từ các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật). Cuối cùng, rối loạn dòng chảy là yếu tố đóng vai trò chính trong sự kết dính của tiểu cầu. Người ta nhận thấy rằng tiểu cầu bám dính mạnh hơn khi dòng chảy bị cản trở (được nhận thấy rõ ở vị trí mảng xơ vữa).

2.3.1.5. Các yếu tố mới

Đông máu do yếu tố mô chỉ là một trong những con đường tạo thrombin. Dây chuyền đông máu có thể được khởi động bởi hoạt hóa sự tiếp xúc thông qua yếu tố XII. Một số nghiên  cứu  gần  đây cho  thấy có  hiện  tượng  tiểu  cầu  tích  lũy và  giải  phóng  ra  các polyphosphate vô cơ, đây chính là yếu tố trực tiếp gây kết dính tiểu cầu, đồng thời nó cũng hoạt hóa yếu tố XII. Mặc dù đây mới là các kết quả sơ bộ nhưng chúng cung cấp thêm những hiểu biết mới về các cơ chế hình thành huyết khối (khác với đông máu thông thường) và từ đó giúp đề xuất các chiến lược điều trị mới.

2.3.2. Các yếu tố làm nứt vỡ mảng xơ vữa

Nứt vỡ “mảng xơ vữa dễ vỡ” gây huyết khối động mạch vành là nguyên nhân chính của Hội chứng vành cấp, nhồi máu cơ tim cấp và đột tử do tim. Điều này cho thấy XVĐM và huyết khối là 2 quá trình phụ thuộc lẫn nhau, do vậy có thể gộp chung thành thuật ngữ “Huyết khối xơ vữa”, nó bao gồm cả xơ vữa động mạch và biến chứng huyết khối. “Huyết khối xơ vữa” thường xảy ra ở các mảng xơ vữa gây hẹp không đáng kể. Điều đó cho thấy không phải kích thước mảng xơ vữa mà thành phần mảng xơ vữa mới là yếu tố quyết định biến chứng này.

Các mảng xơ vữa dễ bị nứt vỡ được gọi là “Mảng xơ vữa nguy cơ cao” hay “Mảng xơ vữa dễ vỡ” (vulnerable plaques). Cần phân biệt giữa “mảng xơ vữa dễ vỡ” hay “mảng xơ vữa nguy cơ cao” (là những mảng xơ vữa có nguy cơ cao hình thành huyết khối) với “mảng xơ vữa bị nứt” (ruptured plaque).

 “Mảng xơ vữa bị nứt” (ruptured plaque) là một tổn thương khiếm khuyết thực sự của lớp vỏ xơ ở tại vị trí mạch máu bị xơ vữa, ở đó lớp vỏ xơ (ngăn cách lõi xơ vữa giàu lipit với dòng máu) bị đứt gãy làm lộ ra lõi huyết khối của mảng xơ vữa. “Mảng xơ vữa bị nứt vỡ” này có một lõi lớn chứa lipit và xơ xen kẽ với vùng hoại tử (tế bào chết), được bao phủ bởi một lớp vỏ xơ mỏng. Lõi lipit này có nguồn gốc từ sự tích lũy các hạt LDL (tự nhiên hay oxy hóa) dưới lớp nội mạc gây ra sự bài tiết các chất hóa ứng động và bộc lộ các thụ thể bám dính (gồm integrin và selectin) để thu hút các bạch cầu vào thành động mạch. Khi các bạch cầu đơn nhân đi vào lớp nội mạc, chúng biến đổi thành đại thực bào, hấp thụ các hạt LDL và tích lũy một lượng lớn lipit gọi là tế bào bọt, rồi giải phóng ra các cytokine, yếu tố tăng trưởng và các enzym khác như matrix metalloproteinase (MMPs) làm suy yếu lớp vỏ xơ và màng đáy dưới nội mạc, thúc đẩy biến cố nứt mảng xơ vữa.

 “Mảng xơ vữa dễ vỡ” được đặc trưng bởi sự hoạt hóa quá trình viêm với nồng độ cao các chất tiền viêm và nồng độ thấp các cytokine chống viêm (đặc biệt là IL-10) cả ở trong máu và bên trong mảng xơ vữa. Viêm cũng làm tăng nhu cầu oxy trong mảng xơ vữa dẫn đến tình trạng thiếu oxy tương đối (một tác nhân kích thích mạnh nhất sự tân sinh mạch máu). Quá trình viêm và thiếu oxy trong mảng xơ vữa hiệp đồng kích thích sự tăng sinh của mạch máu, thúc đẩy sự xâm nhập vào lớp nội mạc và tiến triển xơ vữa động mạch. Các mạch máu tân sinh có thành mỏng nên dễ vỡ và gây chảy máu trong mảng xơ vữa, màng tế bào hồng cầu giàu lipit và hemoglobin tự do tích lũy càng góp phần làm tăng phản ứng viêm, tăng thể tích lõi lipit và quá trình oxy hóa.

Các nghiên cứu bệnh học cho thấy, yếu tố thuận lợi để mảng xơ vữa dễ bị nứt vỡ là vỏ xơ mỏng kết hợp với lõi giàu lipit. Lớp vỏ xơ mỏng (độ dày < 65μm) rất dễ dàng bị đại thực bào và MMP tiêu hóa. Các nghiên cứu theo dõi dọc dựa trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cũng đã chứng minh lớp vỏ xơ mỏng là một trong các yếu tố tiên lượng độc lập cho các biến cố ở bệnh nhân sau NMCT.

Cơ chế gây nứt vỡ mảng xơ vữa là do lực tác động cơ học của huyết áp và dòng máu vượt quá sức tải của nó cũng như một số nguyên nhân vật lý khác góp phần thêm vào. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy vai trò của áp lực từ cấu trúc mảng xơ vữa còn quan trọng hơn áp lực từ dòng máu trong việc gây nứt vỡ mảng xơ vữa. Mảng xơ vữa vôi hóa cứng hơn mảng xơ vữa giàu lipit, lớp vỏ xơ giàu tế bào viêm thì yếu hơn và dễ bị phá vỡ hơn là lớp vỏ ít xơ. Như vậy một mảng xơ vữa giàu lipit với lõi lipit lớn và vỏ xơ mỏng dễ bị nứt vỡ hơn so với mảng xơ vữa nhiều xơ.

Một dạng khác của nứt vỡ mảng xơ vữa động mạch vành là do xói mòn, được đặc trưng bởi sự mất lớp nội mạc bao phủ ở mảng xơ vữa có vỏ dày, giàu proteoglycan, các tế bào cơ trơn và ít thâm nhiễm viêm. Lõi hoại tử thường gặp nhưng nó nằm xa lòng mạch và gần với thành mạch. Bệnh nhân có “mảng xơ vữa dễ vỡ” dạng này thì thường trẻ hơn những người bị vỡ “mảng xơ vữa giàu lipit” và lòng mạch ở vị trí huyết khối thì thường hẹp nhẹ. Nghiên cứu cho thấy huyết khối động mạch vành gặp ở 60% các trường hợp đột tử, trong đó khoảng 55 - 60%  là huyết khối ở mảng xơ vữa lõi giàu lipit và 30-35% là ở mảng xơ vữa bị xói mòn. Xói mòn mảng xơ vữa có liên quan với hút thuốc lá, đặc biệt là nữ giới.

Tóm tắt:

Tắc động mạch cấp do huyết khối thường do nứt vỡ mảng xơ vữa gây kích hoạt quá trình đông-cầm máu và hình thành cục máu đông. Huyết khối động mạch cũng đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy sự tiến triển của mảng xơ vữa. Các cơ chế duy trì tình trạng viêm mạn tính và phát triển mảng xơ vữa có nhiều đặc điểm chung với các cơ chế duy trì huyết khối.

Kích hoạt nội mạc, tiểu cầu, bạch cầu kéo dài làm hình thành mảng xơ vữa trong khi các tình trạng cấp tính liên quan đến bùng phát viêm, nứt vỡ mảng xơ vữa thúc đẩy sự hình thành huyết khối trên mảng xơ vữa làm tắc một phần hoặc toàn bộ mạch máu. Các Protein từ huyết khối kích thích sự tăng trưởng và tiến triển của mảng xơ vữa và chính bản thân huyết khối kết hợp vào mảng xơ vữa làm hẹp thêm lòng mạch. Hiểu biết chi tiết về mối liên quan giữa huyết khối và tiến triển của mảng xơ vữa với các biểu hiện lâm sàng liên quan là cần thiết để cá thể hóa điều trị, xác định các mục tiêu điều trị và tăng hiệu quả của các        biện pháp phòng ngừa tiên phát và thứ phát.