Dựa trên vấn đề lâm sàng cốt lõi được xác định ở Bước 1, bác sĩ lâm sàng thiết lập các giả thuyết chẩn đoán khả thi (H₁, H₂, ..., H_n) và xác định xác suất tiền nghiệm P(H_i) tương ứng cho từng giả thuyết dựa trên dữ liệu dịch tễ học và bệnh cảnh lâm sàng.
•    Nguyên lý cốt lõi: Phổ giả thuyết chẩn đoán ban đầu bắt buộc phải bao hàm được bệnh lý thực tế của bệnh nhân. Nếu bệnh lý thực tế nằm ngoài danh sách giả thuyết ban đầu, quá trình chẩn đoán sẽ thất bại ngay từ bước này.