9.2 Tỷ số Chênh (OR) cho Dữ liệu Sống còn bị Kiểm duyệt

Thông thường, một trong những mục tiêu của phân tích sống còn là xác định xem một phơi nhiễm (exposure) nhất định có liên quan đến sự sống còn hay không. Một cách tiếp cận là phân tầng thuần tập theo các mức phơi nhiễm và so sánh các đường cong sống còn Kaplan-Meier thu được. Để đơn giản, giả sử phơi nhiễm là nhị phân (dichotomous) và tại mọi thời điểm tử vong, đường cong sống còn của nhóm phơi nhiễm nằm dưới đường cong của nhóm không phơi nhiễm. Phát hiện như vậy gợi ý rằng phơi nhiễm có liên quan đến giảm khả năng sống còn. Câu hỏi đặt ra là làm thế nào để đo lường sự khác biệt quan sát được trong khả năng sống còn.

9.2.1 Phương pháp cho J Bảng (2×2)

Giả sử phơi nhiễm là nhị phân. Gọi S₁(t) và h₁(t) lần lượt là hàm sống còn và hàm nguy cơ cho nhóm phơi nhiễm, và S₂(t) và h₂(t) là các hàm tương ứng cho nhóm không phơi nhiễm. Gọi các thời điểm tử vong của cả hai nhóm gộp lại là τ₁ < … < τ_j < … < τ_J. Với mỗi τ_j, ta lập một bảng 2×2 như trong Bảng 9.3. Đối với nhóm phơi nhiễm, a_1j là số ca tử vong tại τ_j và r_1j là số đối tượng có nguy cơ. Ta định nghĩa a_2j và r_2j tương tự cho nhóm không phơi nhiễm và tính các ô còn lại bằng phép cộng hoặc trừ.

Trong Phụ lục F, chúng tôi chứng minh rằng tỷ số chênh (OR) và tỷ số nguy cơ (risk ratio) liên quan đến Bảng 9.3 xấp xỉ bằng h₁(τ_j)/h₂(τ_j). Nếu coi tập hợp các thời điểm tử vong như một biến phân tầng, ta có thể thích ứng các phương pháp của Chương 5 và 6 để phân tích dữ liệu sống còn bị kiểm duyệt. Trong thực tế, số ca tử vong tại mỗi thời điểm tử vong có thể tương đối nhỏ.

Chúng ta đưa ra giả định quan trọng rằng các hàm nguy cơ h₁(t) và h₂(t) là tỷ lệ (proportional). Kết quả là h₁(τ_j)/h₂(τ_j) = HR với mọi j. Vì chúng ta coi tập hợp các thời điểm tử vong như một biến phân tầng, giả định tỷ số nguy cơ tỷ lệ tương đương với giả định rằng tỷ số nguy cơ là đồng nhất (homogeneous) theo "thời gian". Điều này có nghĩa là ta có thể áp dụng các phương pháp tỷ số chênh đã phát triển ở Chương 5 dưới giả định đồng nhất.

Trong bối cảnh phân tích sống còn, kiểm định Mantel-Haenszel thường được gọi là kiểm định logrank (Peto, 1972; Peto và Peto, 1972). Chúng tôi áp dụng thuật ngữ này nhưng sẽ tiếp tục sử dụng ký hiệu X²_mh.

Ví dụ 9.2 (Mức Thụ thể–Ung thư Vú): Hình 9.3(a) cho thấy các đường cong sống còn Kaplan-Meier cho thuần tập ung thư vú sau khi phân tầng theo mức thụ thể. Có vẻ như đối tượng có mức thụ thể thấp có nguy cơ tử vong cao hơn những người có mức thụ thể cao. Bảng 9.4 đưa ra các yếu tố cần thiết để tính kiểm định logrank. Kiểm định logrank là X²_mh = (22 − 10,20)²/7,99 = 17,43 (p < 0,001), cung cấp bằng chứng đáng kể rằng sự sống còn khác nhau theo tình trạng mức thụ thể. Bảng 9.5 đưa ra ước lượng điểm và khoảng tin cậy 95% cho OR dựa trên các phương pháp tiệm cận có điều kiện (asymptotic conditional), MH-RBG, và tiệm cận không điều kiện (asymptotic unconditional).

9.2.2 Đánh giá Giả định Tỷ số Nguy cơ Tỷ lệ (Proportional Hazards)

Phương pháp đồ thị: Từ (8.7), giả định tỷ số nguy cơ tỷ lệ tương đương với S₁(t) = [S₂(t)]^HR, và tương đương với:

log[−log S₁(t)] − log[−log S₂(t)] = log(HR)   (9.9)

Do đó, ta có thể đánh giá giả định này bằng cách vẽ đồ thị log(−log Ŝ_1j) và log(−log Ŝ_2j) cùng nhau như các hàm của thời gian và xác định xem các đường cong có cách nhau một khoảng cách dọc tương đối hằng định hay không. Mặc dù có phần chủ quan, phương pháp đồ thị này tính toán đơn giản và có xu hướng tiết lộ thông tin khá rõ ràng.

Ví dụ 9.3 (Mức Thụ thể–Ung thư Vú): Hình 9.3(b) thu được trực tiếp từ Hình 9.3(a) bằng cách áp dụng biến đổi log-minus-log. Khoảng cách giữa các đường cong về cơ bản là hằng định trong suốt thời gian theo dõi, ủng hộ tính hợp lệ của giả định tỷ số nguy cơ tỷ lệ.

Kiểm định xu hướng tuyến tính (Test for Linear Trend): Giả định tỷ số nguy cơ tỷ lệ tương đương với tỷ số nguy cơ đồng nhất theo thời gian. Kiểm định Breslow-Day về tính đồng nhất (5.32) thường có năng lực thống kê thấp. Một giải pháp thay thế là đánh giá tính đồng nhất bằng kiểm định xu hướng tuyến tính (5.19) thích ứng với bối cảnh tiệm cận có điều kiện, với thời gian được coi là biến phân tầng (Breslow, 1984b). Mức phơi nhiễm cho tầng thứ j được định nghĩa là s_j = j.

Ví dụ 9.4 (Mức Thụ thể–Ung thư Vú): Với OR̂_c = 3,15, kiểm định xu hướng tuyến tính là X²_t = (−21,31)²/[3390,2 − (176,49)²/11,92] = 0,585 (p = 0,44), hầu như không cung cấp bằng chứng nào chống lại giả định tỷ số nguy cơ tỷ lệ.

Ví dụ 9.5 (Phân loại mô học–Ung thư Buồng trứng): Bảng 9.6 đưa ra dữ liệu từ một nghiên cứu thuần tập về phụ nữ bị ung thư buồng trứng giai đoạn II hoặc IIIA. Từ các đồ thị log-minus-log trong Hình 9.4(b), rõ ràng giả định tỷ số nguy cơ tỷ lệ không được thỏa mãn. Với OR̂_c = 3,09, kiểm định xu hướng tuyến tính là X²_t = (26,92)²/[665,3 − (46,56)²/4,02] = 5,73 (p = 0,02), phù hợp với đánh giá đồ thị.

9.2.3 Phương pháp cho J Bảng (2×I)

Xem xét phân tích dữ liệu sống còn bị kiểm duyệt khi biến phơi nhiễm là đa phân (polychotomous). Gọi a_ij là số ca tử vong trong mức phơi nhiễm thứ i tại τ_j và r_ij là số đối tượng có nguy cơ tương ứng (i = 1, 2, …, I; j = 1, 2, …, J). Cấu trúc dữ liệu được trình bày trong Bảng 9.8. Peto và Peto (1972) đề xuất thống kê X²_oe = Σ(a_i• − ê_i•)²/ê_i• (df = I−1) (9.10) cho phân tích dữ liệu sống còn. Ta có bất đẳng thức: X²_oe ≤ X²_pp ≤ X²_mh.

Ví dụ 9.6 (Giai đoạn–Ung thư Vú): Hình 9.5(a) cho thấy các đường cong sống còn Kaplan-Meier cho thuần tập ung thư vú phân tầng theo giai đoạn. Có một mô hình rõ ràng về tăng tỷ lệ tử vong ở phụ nữ có bệnh tiến triển nặng hơn. Các kiểm định liên quan cho thấy: X²_oe = 52,05, X²_pp = 52,44, X²_mh = 52,97 (p < 0,001), và các kiểm định xu hướng: (9.11) = 38,03, (5.41) = 38,31, (5.40) = 38,62 (p < 0,001).

9.2.4 Điều chỉnh Nhiễu (Confounding)

Nếu giai đoạn bệnh được coi là yếu tố nhiễu, chúng ta xem xét Bảng 9.10, đưa ra các ước lượng tỷ số chênh theo giai đoạn cụ thể và điều chỉnh theo giai đoạn. Các ước lượng điều chỉnh nhỏ hơn các ước lượng thô trong Bảng 9.5, gợi ý rằng giai đoạn bệnh có thể là một yếu tố nhiễu quan trọng. Các ước lượng OR cho giai đoạn III lớn hơn đáng kể so với giai đoạn I và II, cho thấy giả định đồng nhất có thể không hợp lệ và giai đoạn bệnh là một yếu tố điều chỉnh hiệu ứng (effect modifier).

Bảng 9.11 đưa ra các ước lượng Mantel-Haenszel theo mức thụ thể cụ thể và điều chỉnh theo mức thụ thể. Các ước lượng điều chỉnh trong Bảng 9.11 có giá trị gần với các ước lượng thô trong Bảng 9.9, gợi ý rằng mức thụ thể có thể không phải là yếu tố nhiễu. Bảng 9.12 đưa ra các ước lượng khi phân tầng đồng thời theo cả hai biến.

9.2.5 Khuyến nghị

Dựa trên các nghiên cứu trước đây (Peto, 1972; Peto và Peto, 1972; Lininger et al., 1979; Bernstein et al., 1981; Crowley et al., 1982; Robins et al., 1986), chúng tôi khuyến nghị sử dụng các phương pháp MH-RBG cho phân tích dữ liệu sống còn bị kiểm duyệt. Tính hợp lệ của cách tiếp cận tỷ số chênh dựa trên giả định tỷ số nguy cơ tỷ lệ, có thể được đánh giá bằng kiểm định xu hướng tuyến tính hoặc phương pháp đồ thị có thể ít khách quan hơn nhưng có khả năng cung cấp nhiều thông tin hơn.

(Nguồn: Newman SC. Biostatistical Methods in Epidemiology. Wiley, 2001. tr.178-188.)