9.1 Ước lượng Kaplan-Meier (Product-Limit) của Hàm Sống còn

Xét một nghiên cứu thuần tập mở (open cohort study) với r đối tượng và các quan sát (t₁, δ₁), …, (t_i, δ_i), …, (t_r, δ_r). Chúng ta giả định t_i > 0 với mọi i, đảm bảo rằng mỗi thành viên của thuần tập được theo dõi ít nhất một khoảng thời gian nhỏ. Trong chương này, thời gian sống không bị kiểm duyệt — tức là những thời điểm xảy ra sự kiện chết — sẽ được gọi là thời điểm tử vong (death times).

Giả sử trong số r thời gian sống có J thời điểm tử vong: τ₁ < … < τ_j < … < τ_J. Đặt τ₀ = 0 và ký hiệu thời gian sống tối đa là τ_J+1, nghĩa là τ_J+1 = max(t₁, t₂, …, t_r). Cách tiếp cận Kaplan-Meier đối với dữ liệu sống còn bị kiểm duyệt bắt đầu bằng cách phân chia thời gian theo dõi thành J+1 khoảng sử dụng các thời điểm tử vong làm điểm cắt: [τ₀, τ₁), [τ₁, τ₂), …, [τ_j, τ_j+1), …, [τ_J-1, τ_J), [τ_J, τ_J+1], trong đó khoảng cuối cùng chứa τ_J+1. Chúng ta gọi [τ_j, τ_j+1) là khoảng thứ j.

Gọi a_j là số ca tử vong tại τ_j và c_j là số quan sát bị kiểm duyệt trong khoảng thứ j (j = 0, 1, …, J). Theo định nghĩa, a₀ = 0.

Định nghĩa Tập hợp Nguy cơ (Risk Set)

Nhóm đối tượng "có nguy cơ" (at risk) tại τ_j, còn được gọi là tập hợp nguy cơ thứ j (jth risk set), bao gồm những cá nhân có thời gian sống lớn hơn hoặc bằng τ_j (j = 0, 1, …, J). Tập hợp nguy cơ thứ j bao gồm ba loại cá nhân: những người sống sót qua τ_j, những người bị kiểm duyệt tại τ_j, và những người tử vong tại τ_j. Việc định nghĩa hai nhóm đối tượng đầu tiên là có nguy cơ tại τ_j là hợp lý vì, nếu tử vong xảy ra, nó sẽ xảy ra sau τ_j. Tuy nhiên, việc bao gồm các đối tượng tử vong tại τ_j trong tập hợp nguy cơ là không trực quan. Quy ước này có nguồn gốc từ sự phát triển lý thuyết của phương pháp Kaplan-Meier, có thể được xem như một trường hợp giới hạn của phương pháp Actuarial sẽ được thảo luận dưới đây.

Gọi r_j là số đối tượng trong tập hợp nguy cơ thứ j (j = 0, 1, …, J), và ký hiệu r_J+1 là số đối tượng sống sót đến τ_J+1. Lưu ý rằng c_J bao gồm r_J+1 đối tượng sống sót đến khi kết thúc nghiên cứu. Chúng ta cần tách nhóm cá nhân này khỏi những người bị kiểm duyệt vì lý do khác. Định nghĩa c'_j như sau: c'_j = c_j với j < J, và c'_J = c_J − r_J+1.

Vì các đối tượng rời khỏi thuần tập chỉ do tử vong hoặc kiểm duyệt, ta có:

r_j+1 = r_j − a_j − c'_j   (9.1)

(j = 0, 1, …, J). Do đó, r₀ − r_J+1 = Σ(r_j − r_j+1) = Σ a_j + Σ c'_j = a_• + c'_•, và vì vậy r_J+1 = r₀ − a_• − c'_•. Đẳng thức này nói rằng số đối tượng sống sót đến cuối nghiên cứu bằng số bắt đầu trừ đi số đã tử vong hoặc bị kiểm duyệt trước τ_J+1.

Công thức Ước lượng Kaplan-Meier

Chúng ta xây dựng ước lượng của S(t) dựa trên phân vùng trên và các xác suất có điều kiện nhất định. Để ngắn gọn, ta ký hiệu S(τ_j) là S_j sao cho S₀ = 1. Với j > 0, xét khoảng [τ_j − ε, τ_j + ε), trong đó ε là số dương đủ nhỏ để đảm bảo khoảng này không chứa bất kỳ thời điểm tử vong nào khác ngoài τ_j hoặc bất kỳ thời điểm kiểm duyệt nào. Với j = 0, ta sử dụng khoảng [τ₀, τ₀ + ε) và thực hiện một số điều chỉnh hiển nhiên.

Gọi p_j là xác suất có điều kiện sống sót đến τ_j + ε, với điều kiện đã sống sót đến τ_j − ε (j = 0, 1, …, J). Nghĩa là, p_j là xác suất có điều kiện sống sót đến ngay sau τ_j, với điều kiện đã sống sót đến ngay trước τ_j. Gọi q_j = 1 − p_j là xác suất có điều kiện tương ứng của tử vong. Vì có r_j đối tượng có nguy cơ tại τ_j − ε, và a_j trong số họ tử vong trước τ_j + ε, các ước lượng nhị thức là:

q̂_j = a_j / r_j   (9.2)

p̂_j = 1 − q̂_j = (r_j − a_j) / r_j   (9.3)

(j = 0, 1, …, J). Các ước lượng này hợp lệ bất kể ε nhỏ đến đâu. Trong giới hạn, khi ε tiến về 0, [τ_j − ε, τ_j + ε) co lại thành điểm đơn τ_j, phù hợp với cách tiếp cận product-limit. Vì a₀ = 0, suy ra q̂₀ = 0 và p̂₀ = 1.

Xác suất sống sót từ τ₀ đến τ₁ là p₁. Với những người sống sót đến τ₁, xác suất có điều kiện sống sót đến τ₂ là p₂, và do đó xác suất sống sót từ τ₀ đến τ₂ là S₂ = p₁p₂. Tương tự, xác suất sống sót từ τ₀ đến τ₃ là S₃ = p₁p₂p₃. Tiếp tục như vậy, ta thu được xác suất S_j = p₁p₂…p_j của việc sống sót từ τ₀ đến τ_j (j = 1, 2, …, J). Ước lượng Kaplan-Meier của S_j là:

Ŝ_j = p̂₁p̂₂…p̂_j   (9.4)

(j = 1, 2, …, J). Ta định nghĩa Ŝ₀ = 1 và Ŝ_J+1 = Ŝ_J. Vì không có tử vong nào trong khoảng thứ j ngoài τ_j, Ŝ(t) bằng Ŝ_j với mọi t trong khoảng đó, và do đó đồ thị của Ŝ(t) là một hàm bậc thang (step function).

Phương sai Greenwood và Khoảng tin cậy

Ước lượng của var(Ŝ_j) được cho bởi "Công thức Greenwood":

v̂ar(Ŝ_j) = (Ŝ_j)² Σ_i=1^j [q̂_i / (p̂_i r_i)]   (9.5)

và khoảng tin cậy (1−α)×100% cho Ŝ_j là:

[S_j, S_j] = Ŝ_j ± z_α/2 √[v̂ar(Ŝ_j)]

(j = 1, 2, …, J) (Greenwood, 1926). Phép xấp xỉ chuẩn có thể được cải thiện bằng cách sử dụng biến đổi log-minus-log: log(−log Ŝ_j). Điều này dẫn đến ước lượng Kalbfleisch-Prentice:

v̂ar[log(−log Ŝ_j)] = [1 / (log Ŝ_j)²] Σ_i=1^j [q̂_i / (p̂_i r_i)]

(j = 1, 2, …, J) (Kalbfleisch và Prentice, 1980, tr. 15). Khoảng tin cậy (1−α)×100% cho Ŝ_j thu được từ:

[log(−log S_j), log(−log S_j)] = log(−log Ŝ_j) ∓ z_α/2 √{v̂ar[log(−log Ŝ_j)]}   (9.6)

bằng cách nghịch đảo biến đổi log-minus-log, như minh họa trong Ví dụ 9.1. Lưu ý dấu ∓ trong (9.6) thay vì dấu ± thông thường.

Trường hợp không có kiểm duyệt

Xem xét các ước lượng Ŝ_j và v̂ar(Ŝ_j) dưới giả định không có kiểm duyệt ngoại trừ tại τ_J+1 — nghĩa là, giả định c'_j = 0 (j = 0, 1, …, J). Với giả định này, (9.1) đơn giản hóa thành r_j+1 = r_j − a_j. Từ đó ta có:

Ŝ_j = r_j+1 / r₀   (9.7)

v̂ar(Ŝ_j) = Ŝ_j(1 − Ŝ_j) / r₀   (9.8)

Các đẳng thức (9.7) và (9.8) cho thấy khi không có kiểm duyệt ngoại trừ tại τ_J+1, các ước lượng Kaplan-Meier và Greenwood đơn giản hóa thành các ước lượng dựa trên phân phối nhị thức.

Ví dụ 9.1 (Thụ thể-Sắc độ-Ung thư Vú)

Dữ liệu trong Bảng 9.1 dựa trên thuần tập gồm 199 bệnh nhân ung thư vú được mô tả trong Ví dụ 4.2. Những cá nhân này là một mẫu ngẫu nhiên từ các bệnh nhân đăng ký tại Northern Alberta Breast Cancer Registry trong năm 1985. Trong ví dụ này, thuần tập được theo dõi đến cuối năm 1989. Do đó, thời gian quan sát tối đa dao động từ 4 đến 5 năm tùy thuộc vào ngày đăng ký. Thời gian sống được định nghĩa là khoảng thời gian từ khi đăng ký đến khi tử vong do ung thư vú hoặc bị kiểm duyệt. Thời gian sống được tính đến ngày chính xác nhất và sau đó làm tròn lên đến tháng gần nhất để đảm bảo ít nhất một vài đối tượng có cùng thời gian sống. Thời gian sống tối đa là 60 tháng.

Bảng 9.2 đưa ra các ước lượng Kaplan-Meier của xác suất sống còn cùng với khoảng tin cậy 95% Kalbfleisch-Prentice. Bước đầu tiên trong việc tạo Bảng 9.2 là liệt kê các thời điểm tử vong theo thứ tự tăng dần và đếm số ca tử vong tại mỗi thời điểm. Thời điểm tử vong đầu tiên là τ₁ = 9 với số ca tử vong a₁ = 3. Tổng cộng, có 30 thời điểm tử vong riêng biệt và 49 ca tử vong trong thuần tập.

Hình 9.2 cho thấy đường cong sống còn Kaplan-Meier và khoảng tin cậy 95% Kalbfleisch-Prentice cho thuần tập ung thư vú. Có 7 ca tử vong do nguyên nhân khác ngoài ung thư vú, và những ca này được xử lý như các quan sát bị kiểm duyệt. Ngay cả khi giả định kiểm duyệt không chứa thông tin, sẽ là không chính xác nếu diễn giải Ŝ_j như là ước lượng của xác suất không tử vong vì ung thư vú trước τ_j. Diễn giải đúng đắn phải kèm theo lưu ý rằng ung thư vú được giả định là nguyên nhân tử vong duy nhất.

(Nguồn: Newman SC. Biostatistical Methods in Epidemiology. Wiley, 2001. tr.171-177.)