Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) là lựa chọn đầu tay để điều trị cơn đau đầu căng thẳng cấp tính. Các nghiên cứu cho thấy ibuprofen 400 mg và paracetamol 1.000 mg là những lựa chọn hiệu quả trong điều trị cơn đau đầu căng thẳng cấp tính. Ngoài ra, dầu bạc hà (chứa menthol) bôi tại chỗ cũng có tác dụng giảm đau trong cơn cấp tính.²⁸
Đối với trường hợp mạn tính, amitriptyline, một thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA), là lựa chọn hiệu quả đã được nghiên cứu. Điều trị bằng amitriptyline nên bắt đầu ở liều thấp (10 đến 25 mg mỗi ngày) và tăng dần (thêm 10 đến 25 mg mỗi tuần) cho đến khi đạt được đáp ứng điều trị hoặc khi xuất hiện các tác dụng phụ không mong muốn. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm khô miệng, buồn ngủ, bí tiểu, loạn nhịp tim và tăng nhãn áp. Đáp ứng điều trị thường xuất hiện sau 3 đến 4 tuần. Đối với những bệnh nhân có đáp ứng tốt, amitriptyline thường được duy trì trong ít nhất 6 tháng, sau đó cân nhắc ngừng thuốc từ từ. Trong trường hợp các cơn đau đầu tái phát sau khi ngừng thuốc, việc sử dụng dài hạn có thể là cần thiết.²⁸