Các thuốc này có vị trí tác động chính ở ngoại vi, ngoài khu vực não và tủy sống. Trong trường hợp tổn thương mô và viêm, các mô sẽ giải phóng ra các chất trung gian gây viêm và đau như: prostaglandin, leukotriene, bradykinin, cytokine, serotonin, các gốc oxy tự do và histamin. Tất cả các chất này đều làm tăng tính nhạy cảm của các thụ thể đau (nociceptors), dẫn đến tình trạng tăng cảm giác đau (hyperalgesia).
Tác dụng chính của các thuốc giảm đau tác động ngoại vi là ức chế tổng hợp prostaglandin thông qua việc ức chế enzyme cyclooxygenase (COX). Nhóm thuốc có tác dụng này bao gồm acid acetylsalicylic và các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID).
Tất cả các thuốc này đều có cơ chế tác động và một số tác dụng không mong muốn tương tự nhau, do ức chế prostaglandin ở những vị trí cần thiết cho chức năng sinh lý. Thiếu hụt prostaglandin ở niêm mạc dạ dày dẫn đến giảm sản xuất chất nhầy (mucin) bảo vệ, từ đó gây loét dạ dày. Thiếu hụt prostaglandin ở thận làm giảm tưới máu thận, có thể dẫn đến suy thận cấp và suy tim cấp ở những bệnh nhân đã có sẵn bệnh lý thận, gan và/hoặc tim mạch. Giảm tổng hợp prostaglandin ở tiểu cầu ức chế sự kết tập tiểu cầu, làm tăng nguy cơ chảy máu. Tất cả các thuốc kháng viêm không steroid đều có nguy cơ chung là gây co thắt phế quản (hen), nổi mày đay và phản vệ. Đồng thời, cần lưu ý rằng một bệnh nhân đã có phản ứng quá mẫn với một thuốc kháng viêm không steroid cũng có nguy cơ cao bị phản ứng nặng nếu sử dụng một thuốc kháng viêm không steroid khác. Do đó, chống chỉ định sử dụng tất cả các thuốc kháng viêm không steroid đối với những bệnh nhân này.
Trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là ba tháng cuối, cần tránh sử dụng thuốc kháng viêm không steroid vì nguy cơ đối với thai nhi, bao gồm đóng sớm ống động mạch (ống Botal), nguy cơ chảy máu trong tử cung, vô niệu sơ sinh và thiểu ối. Ngoài ra, còn có nguy cơ ức chế co bóp tử cung, làm kéo dài quá trình chuyển dạ. Sử dụng thuốc kháng viêm không steroid trong thai kỳ cũng làm tăng nguy cơ chảy máu đối với sản phụ.
Một nhóm nguy cơ đặc biệt khác là những bệnh nhân bị phù hoặc có xu hướng bị phù, chẳng hạn như người suy tim, suy thận mạn, suy gan. Những đối tượng này có thể phản ứng với tình trạng giữ nước nặng nếu điều trị bằng thuốc kháng viêm không steroid. Phần lớn các thuốc kháng viêm không steroid tác động ngoại vi cũng có tác dụng hạ sốt và kháng viêm. Riêng paracetamol có rất ít tác dụng ngoại vi. Paracetamol có tác dụng giảm đau, hạ sốt thông qua tác động trực tiếp tại hệ thần kinh trung ương, trong khi tác dụng kháng viêm ngoại vi của nó rất yếu.