Khi tiếp cận bệnh nhân đau vùng mặt, các dấu hiệu hoặc triệu chứng ở vùng đầu mặt – và cả các vùng lân cận – đều có thể cung cấp thông tin chẩn đoán để xác định nguồn gốc của cơn đau. Quan trọng nhất, chúng giúp nhận diện các “dấu hiệu cảnh báo” (red flags) các tình trạng nguy hiểm đến thị lực hay tính mạng. Nếu bệnh nhân có các dấu hiệu mất thị lực nghiêm trọng, viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA)/bệnh Horton, glaucoma góc đóng cấp, hội chứng tăng áp lực nội sọ, các bệnh lý nội sọ cấp tính (như xuất huyết, khối u) thì cần xem xét chuyển ngay đến phòng cấp cứu. Tương tự, phù gai thị cũng là một dấu hiệu cần chuyển cấp cứu, trừ khi cơ sở y tế đảm bảo có thể thực hiện chẩn đoán hình ảnh ngoại trú một cách nhanh chóng. Trong những tình huống lâm sàng còn nghi ngờ, việc hội chẩn với bác sĩ thần kinh, bác sĩ nhãn khoa hoặc bác sĩ cấp cứu là cần thiết để đảm bảo an toàn cho người bệnh.²⁶
Đối với chẩn đoán phân biệt, cần loại trừ tổn thương nội sọ nếu bệnh nhân có triệu chứng đau đầu tăng dần, đi kèm với buồn nôn hoặc nôn vọt mà không liên quan đến gắng sức. Ngoài ra, quy tắc SNOOP4 có thể được áp dụng để sàng lọc các nguyên nhân đau đầu thứ phát, đặc biệt chú ý đến các thay đổi về ý thức, dấu thần kinh khu trú hoặc đau đầu khởi phát đột ngột kiểu "sét đánh".²⁷
Ở bệnh nhân trên 50 tuổi, sự xuất hiện của cơn đau đầu mới hoặc có tính chất tiến triển cần nghĩ đến bệnh Horton. Đây là tình trạng viêm mạch hệ thống có thể dẫn đến mù lòa vĩnh viễn ở cả hai mắt do biến chứng huyết khối động mạch trung tâm võng mạc và các nhánh của nó.
Trong chẩn đoán đau vùng mặt, việc xác định nguyên nhân chính xác là cần thiết nhằm tránh các can thiệp nội khoa hoặc ngoại khoa không phù hợp. Do vậy, cần thiết lập một quy trình chẩn đoán hệ thống, có thể dựa trên tiếp cận theo giải phẫu học hoặc cơ chế bệnh sinh. Tiếp cận giải phẫu học chú trọng vào các đặc điểm lâm sàng liên quan đến vị trí đau, chẳng hạn như khu trú ở vùng mũi, xoang, răng, khớp thái dương hàm hoặc hốc mắt. Ngược lại, tiếp cận theo cơ chế bệnh sinh tập trung vào các đặc điểm của cơn đau và các yếu tố liên quan để phân loại nguyên nhân (ví dụ: đau nguyên phát, đau thần kinh, đau do bệnh lý cấu trúc, đau do rối loạn chức năng). Khai thác tiền sử bệnh và thăm khám lâm sàng một cách toàn diện là yếu tố quyết định để đạt được chẩn đoán xác định.