Cơ chế sinh lý bệnh của trầm cảm ở bệnh nhân giai đoạn cuối là một quá trình đa yếu tố, xuất phát từ sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố sinh học, tâm lý và xã hội.

Yếu tố sinh học:

• Rối loạn chất dẫn truyền thần kinh: Giảm hoạt động hoặc mất cân bằng các chất dẫn truyền thần kinh monoamine (serotonin, norepinephrine, dopamine) trong não bộ. Các bệnh lý nền có thể ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp hoặc chuyển hóa các chất dẫn truyền thần kinh này.
• Viêm thần kinh (Neuroinflammation): Các bệnh lý mạn tính (ví dụ: ung thư, suy tim, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - COPD) có thể gây viêm hệ thống, dẫn đến giải phóng các cytokine tiền viêm (như TNF-α, IL-1, IL-6). Các cytokine này có khả năng vượt qua hàng rào máu não, tác động đến chức năng thần kinh, quá trình chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh và góp phần gây ra các triệu chứng trầm cảm.
• Rối loạn nội tiết: Rối loạn chức năng trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA axis) với tình trạng tăng cortisol mạn tính, rối loạn chức năng tuyến giáp, hoặc giảm nồng độ testosterone/estrogen cũng có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của trầm cảm.
• Thiếu oxy não và thiếu máu: Tình trạng thiếu oxy mạn tính (ví dụ: trong suy tim, suy hô hấp, thiếu máu nặng) có thể ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng não, gây ra mệt mỏi và các triệu chứng trầm cảm.
• Tổn thương cấu trúc não: Các tổn thương cấu trúc não như di căn não, đột quỵ, hoặc bệnh mạch máu não có thể trực tiếp gây ra hoặc làm nặng thêm các triệu chứng trầm cảm.
• Thuốc: Tác dụng phụ của một số loại thuốc (ví dụ: corticoid, interferon, các thuốc nhóm benzodiazepine, opioid liều cao) có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng trầm cảm.

Yếu tố tâm lý và hiện sinh:

• Mất mát đa chiều: Mất mát về sức khỏe, chức năng, tính độc lập, công việc, vai trò xã hội, hình ảnh cơ thể, cùng với việc đối diện với cái chết.
• Cảm giác bất lực và vô vọng: Cảm giác không có khả năng kiểm soát bệnh tật và sự phụ thuộc vào người khác.
• Đau khổ hiện sinh (Existential Distress): Những suy tư sâu sắc về ý nghĩa cuộc sống, cái chết, sự hối tiếc về quá khứ, và nỗi lo sợ về tương lai.
• Tiền sử trầm cảm hoặc rối loạn lo âu: Là một yếu tố nguy cơ mạnh.

Yếu tố xã hội:

• Cô lập xã hội: Mất khả năng tham gia các hoạt động xã hội, dẫn đến cảm giác bị cô lập hoặc xa lánh bạn bè và gia đình.
• Gánh nặng tài chính và nghèo đói: Các vấn đề kinh tế-xã hội nghiêm trọng như gánh nặng tài chính và nghèo đói có thể góp phần gây ra trầm cảm.
• Kỳ thị: Sự kỳ thị xã hội, đặc biệt đối với bệnh nhân mắc HIV/AIDS hoặc lao đa kháng thuốc, cũng là một yếu tố nguy cơ.