Chẩn đoán và điều trị nội khoa cường cận giáp thứ phát ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

(Tham khảo chính: 3931/QĐ-BYT )

1. ĐỊNH NGHĨA

- Cường cận giáp trạng thứ phát (Secondary hyperparathyroidism) là một rối loạn mắc phải, xảy ra thứ phát sau những rối loạn nguyên phát khác nhau, thường thấy ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính (chronic disease - CKD), đặc biệt là bệnh nhân suy thận mạn (STM) giai đoạn cuối dù bệnh nhân đã được điều trị thay thế.

- Đặc trưng của cường cận giáp thứ phát (CCGTP) do STM là tình trạng tăng chức năng của tuyến cận giáp để đáp ứng với tình trạng mất cân bằng calci - phospho do suy giảm chức năng thận gây ra.

1. GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ CHỨC NĂNG TUYẾN CẬN GIÁP

- Tuyến cận giáp (TCG) là những tuyến nội tiết có kích thước rất nhỏ nằm phía sau tuyến giáp. Tổng số lượng là 4 tuyến, bao gồm 2 TCG trên và 2 TCG dưới. Đôi khi có người có 5 - 6 TCG (chiếm khoảng 2,5% dân số), thậm chí 7 - 8 tuyến (hiếm gặp). Kích thước mỗi tuyến chỉ khoảng 6 x 3 x 2 mm.

- Tuyến cận giáp được cấu tạo gồm hai loại tế bào là tế bào chính và tế bào ưa oxy. Tế bào chính là thành phần cấu tạo chủ yếu của TCG, có chức năng bài tiết ra hormon TCG (parathyroide hormon hay parathormon - PTH). Tế bào ưa oxy chỉ bài tiết ra PTH trong các trường hợp bệnh lý.

- PTH được tổng hợp tại tế bào chính và được chứa trong các hạt dự trữ trong bào tương tế bào TCG. PTH toàn phần (intact PTH) sau khi được giải phóng vào máu có thời gian bán hủy rất ngắn khoảng 2 - 4 phút.Thận là nơi thoái hóa chủ yếu của PTH.

Tác dụng sinh học của PTH:

- Trên xương: PTH làm tăng hình thành hủy cốt bào ở xương và tăng hoạt hóa các tế bào này làm gia tăng quá trình hủy xương, vì vậy làm tăng huy động calci từ xương vào máu, làm tăng nồng độ calci máu.

- Trên thận: Làm giảm bài xuất ion calci tại thận do làm tăng tái hấp thu calci tại ống thận, đặc biệt là ống lượn xa và ống góp, và làm giảm tái hấp thu phospho tại ống lượn gần làm tăng đào thải phospho ra nước tiểu.

- Trên ruột: Tại thận, do PTH làm hoạt hóa quá trình tạo 1,25 dihydroxycholecalciferol từ vitamin D3 (cholecalciferol), làm tăng tái hấp thu ion calci từ ruột vào máu.

Như vậy PTH có tác dụng làm tăng nồng độ ion calci và ngược lại làm giảm nồng độ phospho trong máu.

III. SINH LÝ BỆNH CƯỜNG CẬN GIÁP THỨ PHÁT:

Cường cận giáp thứ phát là hậu quả của sự phối hợp các rối loạn do STM gây ra bao gồm sự tăng nồng độ phospho máu, sự giảm nồng độ calci máu, giảm tổng hợp calcitriol và một số rối loạn khác.

Vai trò của ion calci: Calci huyết thanh là cơ chế chủ yếu tham gia vào quá trình tổng hợp và bài tiết PTH. Nồng độ calci trong máu còn có tác động kích thích làm gia tăng nồng độ calcitriol và ức chế hoạt động của gen PTH.

Vai trò của tăng nồng độ phospho trong máu: Bệnh nhân STM luôn luôn có xu hướng dư thừa phospho máu do mức lọc cầu thận (MLCT) giảm gây giảm lọc và giảm bài tiết phospho tại thận. Tăng phospho máu gây kích thích làm tăng tiết PTH.

Vai trò calcitriol: Bệnh nhân STM có tình trạng giảm tổng hợp calcitriol tại thận. Giảm calcitriol huyết tương dẫn đến CCGTP thông qua ba cơ chế: Gây rối loạn điều hoà trực tiếp sự sản xuất PTH của TCG; làm giảm calci máu; sự đề kháng của xương đối với tác dụng tăng calci của PTH.

Sự đề kháng của xương với tác dụng của PTH: Bệnh nhân STM, đặc biệt là STM giai đoạn cuối có tình trạng đề kháng của xương với tác dụng của PTH. Như vậy, để duy trì chu chuyển xương bình thường thì đòi hỏi nồng độ PTH phải cao hơn bình thường.

Vai trò của FGF-23 (fibroblasts growth factor): Gần đây, các nghiên cứu cho thấy vai trò của FGF-23 trong chuyển hóa phospho. Bệnh nhân STM có hiện tượng tăng FGF - 23 huyết thanh.

Vai trò của toan máu: Toan chuyển hóa trong STM cũng tham gia vào quá trình gây CCGTP do làm thuận lợi hơn cho sự tăng phospho máu, bilan calci âm và gây ảnh hưởng tới quá trình tổng hợp calcitriol.

Giả thuyết về sự “thương lượng” (“trade-off”): Giả thuyết “trade-off” được đề cập bởi Bricker và các cộng sự. Ở bệnh nhân STM, nhằm thiết lập một tình trạng cân bằng về calci - phospho và duy trì chu chuyển xương bình thường đòi hỏi một sự trả giá là TCG phải tăng sản xuất và tăng bài tiết PTH, làm cho nồng độ PTH máu tăng cao. Sự “thương lượng” này diễn ra liên tục khi MLCT giảm dần đến khi xuất hiện tình trạng CCGTP.

Phì đại tuyến cận giáp: - Một trong những biến đổi đầu tiên của TCG khi STM là quá sản tế bào. Các rối loạn này diễn ra liên tục làm tăng nồng độ PTH máu , tăng PTH còn làm tăng sản phẩm Ca x P, làm tăng nguy cơ lắng đọng calci tại các tổ chức, trong đó có tim và mạch máu, làm tăng nguy cơ tử vong liên quan đến tim mạch.

1. TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN
2. Lâm sàng:

Triệu chứng lâm sàng của CCGTP do STM thường khởi phát từ từ, âm ỉ và không có triệu chứng rõ ràng. Khi đã có các triệu chứng thì nồng độ PTH huyết thanh thường đã tăng rất cao, gây các rối loạn chuyển hóa xương, đặc trưng là tình trạng loạn dưỡng xương do thận. Các triệu chứng thường gặp là:

- Đau xương: Mức độ có thể từ đau rất nhẹ cho đến rất nặng, không cử động được. Cảm giác đau thường mơ hồ, cảm giác đau sâu vùng thắt lưng cùng, khớp háng, gối và hai bên cẳng chân. Có thể gẫy xương bệnh lý, thường gặp ở cổ xương đùi và xẹp đốt sống.

- Yếu cơ: Yếu cơ, đặc biệt là các cơ gốc chi có thể làm bệnh nhân giảm khả năng vận động.

- Ngứa: Ngứa là do lắng đọng calci trong da, rất thường gặp ở bệnh nhân CCGTP nặng. Ngứa có thể tồn tại lâu dài, gây mất ngủ, ảnh hưởng đến sinh hoạt của bệnh nhân.

- Hoại tử da do calci: Hoại tử da có thể gặp do thiếu máu cục bộ ngoại biên hoặc do calci hóa các tiểu động mạch gây loét da.Tổn thương da đặc trưng là những vùng nhạt màu, hay gặp ở đầu ngón chân, ngón tay, mắt cá, đùi kèm theo đau tại chỗ. Nặng hơn, tổn thương có thể tiến triển dẫn đến xuất huyết và thiếu máu cục bộ gây hoại tử khô.

- Viêm quanh khớp: Bệnh nhân đau dữ dội kèm sưng, nóng đỏ xung quang một hoặc nhiều khớp. Đau có thể ở mắt cá chân hoặc ở bàn chân mà không có dấu hiệu viêm tại chỗ.

- Đứt gân tự phát: Thường xảy ra ở gân cơ tứ đầu, tam đầu, các gân duỗi các ngón tay.

- Biến dạng xương: Uốn cong xương chày, xương đùi, biến dạng các đầu xương, hay gặp đầu xương dài phình ra ở tuổi thiếu niên.

- Calci hóa ngoài xương: Calci hóa các động mạch kích thước trung bình; calci hóa cạnh khớp và khối u calci; calci hóa nội tạng: tim, phổi, thận…

- Chậm phát triển: Gặp ở trẻ em bị suy thận mạn.

- Các triệu chứng khác: Đau bụng, buồn nôn, nôn, chán ăn; viêm tuỵ; loét dạ dày (do nồng độ calci máu cao kích thích dạ dày tiết nhiều dịch vị acid); lú lẫn, suy giảm trí nhớ; bệnh lý thần kinh ngoại biên; thiếu máu, giảm bạch cầu (do phá hủy tủy xương), giảm chức năng tiểu cầu; tăng huyết áp, bệnh lý cơ tim (phì đại thất trái).

2. Triệu chứng cận lâm sàng:

2.1. Xét nghiệm sinh hóa máu:

- Nồng độ calci máu thường hạ trong giai đoạn đầu, giai đoạn sau có calci máu tăng.

- Phospho máu luôn tăng trong cường cận giáp thứ phát.

- Magie máu thường tăng.

- Phosphatase kiềm giảm.

- Nồng độ PTH máu tăng trên 5 lần giá trị bình thường (trên 300 pg/ml hoặc trên 33 pmol/l) ở bệnh nhân STM hay bệnh nhân lọc máu chu kỳ.

2.2. Chẩn đoán hình ảnh:

1. X-quang: Cường cận giáp trạng dẫn đến loạn dưỡng xương. Thay đổi sớm nhất của xương là sự hủy xương dưới màng xương. Giai đoạn muộn có loãng xương toàn thân, hủy xương, hình ảnh các hốc xương và gây biến dạng xương.
2. Đo mật độ xương: Có nhiều phương pháp đo, tuy nhiên đo mật độ xương bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (Dual - Energy X-ray Absorptiometry - DEXA) được coi là kỹ thuật chuẩn trong đánh giá mật độ xương và chẩn đoán loãng xương. Kết quả đo mật độ xương có thể cho thấy có giảm mật độ xương hoặc loãng xương.
3. Siêu âm: Siêu âm 2D hoặc siêu âm Doppler cho thấy hình ảnh khối giảm âm, nhiều mạch máu nuôi, nằm gần các cực của tuyến giáp, hay gặp nhiều ở một tuyến và ở cực dưới. Hạn chế của siêu âm là khó xác định TCG lạc chỗ và có thể nhầm lẫn giữa phì đại TCG với nhân tuyến giáp hoặc hạch bạch huyết.
4. Chụp CT scan và MRI: Hình ảnh khối choán chỗ cạnh các cực của tuyến giáp. Rất có ý nghĩa trong trường hợp TCG lạc chỗ trong lồng ngực cạnh tuyến ức hoặc ở những vị trí khác.
5. Xạ hình tuyến cận giáp (Scintigraphy): Xạ hình TCG bằng đồng vị phóng xạ Iodine-123, Thallium-201 hoặc 99mTechnetium-methoxyisobutylisonitrile (99mTc-MIBI) giúp đánh giá vị trí, hình dáng, kích thước, chức năng của TCG.

Kỹ thuật xạ hình bằng 99mTc-MIBI bắt đầu được sử dụng từ năm 1989 và hiện nay dần trở nên phổ biến trong thăm dò TCG. Độ nhạy của xạ hình với 99mTc-MIBI cho việc phát hiện phì đại TCG kém hơn so với adenom TCG. Đôi khi xảy ra âm tính giả (TCG tổn thương không bắt MIBI) hoặc dương tính giả (hạch lympho ở vùng cổ, tuyến giáp bị tổn thương có thể giữ lại MIBI). Để khắc phục hiện tượng này người ta có thể dùng kỹ thuật xóa nền các hình ảnh của tuyến giáp.

1. Sinh thiết xương: Kết quả mô bệnh học xương giúp chẩn đoán chính xác bệnh xương do cường cận giáp, bệnh xương hỗn hợp hay nhuyễn xương.
2. ĐIỀU TRỊ CƯỜNG GIÁP TRẠNG THỨ PHÁT DO SUY THẬN MẠN
3. Điều trị nội khoa:

1.1. Kiểm soát phospho máu:

1. Mục tiêu: Theo NKF-K/DOQI (2003):

+ CKD giai đoạn 3-4: Nồng độ phospho máu nên duy trì trong khoảng 2,7 mg/dl (0,87mmol/l) - 4,6 mg/dl (1,49 mmol/l). Cần định lượng calci và phospho mỗi 12 tháng/lần với CKD giai đoạn 3 và mỗi 3 tháng/lần với CKD giai đoạn 4.

+ CKD giai đoạn 5, lọc máu chu kỳ hoặc lọc màng bụng: Nồng độ phospho máu nên duy trì trong khoảng 3,5 mg/dl (1,13 mmol/l) - 5,5 mg/dl (1,78 mmol/l). Định lượng calci và phospho máu hàng tháng để theo dõi.

1. Chế độ điều trị:

- Chế độ ăn kiêng nghèo phospho 800-1000 mg/ngày (điều chỉnh theo chế độ ăn giảm đạm). Hạn chế các thức ăn giàu phospho: sữa và các chế phẩm từ sữa, đậu đỗ, hạt dẻ, bánh mì, gan, thịt... Khi MLCT < 20-30 ml/ph, tình trạng tăng phosphat máu ngày càng nặng thì việc sử dụng các chất gắp phospho ở ruột là cần thiết.

- Các thuốc gắp phospho:

+ Trước kia thường sử dụng các chất gắp phospho có chứa nhôm, ngày nay ít sử dụng do nguy cơ ngộ độc nhôm. Hiện nay các chất gắp phospho có chứa calci được sử dụng rộng rãi hơn. Thuốc được sử dụng cùng với bữa ăn có chứa phospho nhằm làm hạn chế hấp thu phospho và tăng hấp thu calcium ở đường tiêu hóa. Tuy nhiên cần điều chỉnh liều lượng tùy theo các xét nghiệm về calci, phospho và nồng độ PTH để tránh nguy cơ tăng calci máu.

+ Bệnh nhân CKD giai đoạn 3-4 thường được sử dụng thuốc gắp phospho có chứa calci (calci carbonate, calci acetat). CKD giai đoạn 5 có thể sử dụng thuốc gắp phospho có chứa calci và/hoặc thuốc gắp phospho không chứa calci (Sevelamer hydrochlorid (RenaGel^®). Tỉ lệ tăng calci máu ở bệnh nhân thận nhân tạo sử dụng Sevelamer hydrochlorid thấp hơn so với sử dụng calcium acetat.

+ Tổng liều calci nguyên tố từ thuốc gắp phospho có chứa calci không vượt quá 1500 mg/ngày. Nên chỉ định thuốc gắp phospho không chứa calci cho bệnh nhân lọc máu có tăng calci huyết hoặc có PTH < 16,5 pmol/l ở 2 lần xét nghiệm kế tiếp hoặc có calci hóa ngoài xương nặng. Khi sử dụng chất gắp phospho có chứa calci có nguy cơ làm nặng thêm tăng tình trạng calci máu, khi đó cần giảm nồng độ calci trong dịch lọc xuống dưới 2.5 mEq/l.

1.2. Kiểm soát calci:

Khi MLCT < 50 ml/ph thì hấp thu calci ở hệ tiêu hóa giảm do giảm tổng hợp calcitriol ở thận. Việc cung cấp đủ lượng calci để gắp phospho có thể giúp đảo ngược cân bằng âm của calci. Nếu bệnh nhân điều chỉnh tốt nồng độ phopsho mà có nồng độ calci máu thấp vẫn cần bổ sung calci.

1. Mục tiêu điều trị: Theo khuyến cáo của NKF - K/DOQI.

- CKD giai đoạn 3-4: Kiểm soát calci ở giới hạn bình thường.

- CKD giai đoạn 5: Giữ nồng độ calci máu 2,1 - 2,37 mmol/l.

- Sản phẩm Ca x P < 55 mg²/dl².

1. Điều trị:

- Bổ sung muối calci. Tổng lượng calci nguyên tố (bao gồm cả thuốc và thức ăn) đưa vào cơ thể không quá 2000 mg/ngày. Nếu bệnh nhân có nồng độ calci máu < 2,1 mmol/l kèm các triệu chứng của hạ calci, nồng độ PTH trên giới hạn cho phép phải điều trị bằng Calci carbonate và/hoặc vitamin D đường uống.

- Khi có tăng calci máu > 2,54 mmol/l cần giảm liều thuốc gắp phospho có chứa calci hoặc chuyển sang thuốc gắp phospho không chứa calci, nên giảm liều hoặc tạm ngưng điều trị vitamin D. Bệnh nhân thận nhân tạo nên sử dụng dịch lọc có nồng độ calci thấp (1,5-2,0 mEq/l) trong 3-4 tuần.

1.3. Kiểm soát PTH:

1. Mục tiêu:

- CKD giai đoạn 3: giữ PTH ở mức 35 - 70 pg/ml hay 3,85 - 7,7 pmol/l. Định lượng PTH huyết thanh mỗi 12 tháng/lần.

- CKD giai đoạn 4: giữ PTH ở mức 70 - 110 pg/ml hay 7,7 - 12,1 pmol/l. Định lượng PTH huyết thanh mỗi 3 tháng/lần.

- CKD giai đoạn 5 hay lọc máu chu kỳ: giữ PTH ở mức 150 - 300 pg/ml hay 16,5 - 33 pmol/l. Định lượng PTH huyết thanh mỗi 3 tháng/lần.

1. Điều trị:

- Do nồng độ calcitriol máu giảm đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của CCGTP do STM nên sử dụng calcitriol có vai trò quan trọng trong điều trị CCGTP. Có thể bổ sung vitamin D (calcitriol) hoặc các chất tương tự vitamin D (doxercalciferol, alfacalcidol, paricalcitol). Cung cấp calcitriol có ích trong giảm nồng độ PTH và cải thiện đáng kể các triệu chứng trên tế bào học xương.

- Sử dụng calcitriol tùy theo mức độ của STM và mức độ cường cận giáp. Ở giai đoạn sớm của STM, sử dụng liều thấp calcitriol có thể đã đủ để hạn chế cường cận giáp. Cần theo dõi sát calci máu và calci niệu để tránh tăng calci máu và làm tổn hại thêm chức năng thận. Ở bệnh nhân STM giai đoạn cuối có thể sử dụng liều cao calcitriol. Khi CCGTP mức độ rất nặng (PTH > 2000 pg/ml), giảm PTH bằng điều trị calcitriol sẽ không hiệu quả. Vì vậy việc cung cấp calcitriol hoặc tăng nồng độ calci máu sẽ ít có hiệu quả làm giảm tổng hợp PTH. Những TCG phì đại như vậy cần phải phẫu thuật.

2. Can thiệp tuyến cận giáp

Khi điều trị nội khoa không điều chỉnh được các rối loạn của CCGTP thì cần tiến hành can thiệp TCG. Các biện pháp can thiệp bao gồm tiêm ethanol vào TCG dưới hướng dẫn siêu âm, điều trị bằng siêu âm cường độ cao tập trung và phẫu thuật cắt tuyến cận giáp.

2.1. Tiêm tuyến cận giáp bằng ethanol:

Là phương pháp được phát hiện lần đầu bởi Luigi Solbiati năm 1980 và phát triển ở Nhật những năm đầu thập kỷ 90.

1. Chỉ định:

- Nồng độ PTH toàn phần ≥ 400 pg/ml.

- Bằng chứng của viêm xơ xương hoặc bệnh xương trên X-quang và các marker chuyển hóa xương.

- Phì đại tuyến cận giáp trên siêu âm.

- Điều trị thuốc không hiệu quả.

- Bệnh nhân đồng ý làm thủ thuật.

1. Chống chỉ định:

- Phì đại tuyến ở vị trí xác định trên siêu âm là không thể chọc kim vào được.

- Liệt dây thần kinh thanh quản bên đối diện.

- Dự định phẫu thuật vùng cổ do nhiều nguyên nhân (carcinoma tuyến giáp…)

- Không có phẫu thuật viên có kinh nghiệm hoặc các phương tiện cần thiết.

- Khi có trên 3 tuyến phì đại thì cân nhắc kỹ vì thủ thuật có thể không có hiệu quả.

2.2. Điều trị bằng siêu âm cường độ cao tập trung (HIFU)

- Siêu âm cường độ cao tập trung (HIFU) là một biện pháp không xâm nhập dựa trên sóng siêu âm ngoài cơ thể tập trung lên mô đích là TCG. Năng lượng xuyên qua da nhưng không làm tổn thương da đến tận điểm tập trung - nơi mà nhiệt độ sẽ tăng lên.

1. Chỉ định:

- Bệnh thận mạn giai đoạn 5 có PTH toàn phần > 800 pg/ml.

- Phì đại TCG dạng nhân hoặc phì đại lan tỏa dựa trên chẩn đoán hình ảnh.

- Điều trị thuốc cũng như tiêm ethanol vào TCG không hiệu quả.

- Bệnh nhân không thể phẫu thuật TCG.

1. Chống chỉ định:

- Đã phẫu thuật TCG và không có phì đại tuyến.

- Tiền sử u vùng cổ hoặc đã tia xạ vùng cổ

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

2.3. Phẫu thuật cắt tuyến cận giáp:

1. Chỉ định:

- Cường cận giáp nặng với sự tồn tại dai dẳng của PTH toàn phần > 800 pg/ml (> 88 pmol/l) mặc dù đã điều trị tối ưu.

- PTH toàn phần > 50 pmol/l dù đã điều trị tối ưu kết hợp với một trong các dấu hiệu sau:

+ Tăng calci máu (nồng độ calci > 2.4 mmol/l).

+ Nồng độ phospho > 1.6 mmol/l.

+ Sản phẩm Ca x P > 4 mmol²/l².

+ Có hoại tử da.

+ Tiến triển của mất mật độ khoáng ở xương cột sống thắt lưng hoặc xương chậu mặc dù đã điều trị tối ưu.

- Khi bệnh nhân phải chịu đựng lâu dài những triệu chứng như đau xương khớp, yếu cơ, thiếu máu kháng erythropoietin, bệnh cơ tim thì cũng cân nhắc phẫu thuật TCG.

1. Chống chỉ định (tương đối):

- Bệnh nhân đã phẫu thuật hoặc tia xạ vùng đầu cổ.

1. Kỹ thuật:

- Nguyên tắc là phải tìm tất cả các TCG (thường là 4 tuyến).

- Ba kỹ thuật chính của phẫu thuật TCG là cắt TCG bán phần, cắt TCG toàn bộ và ghép TCG tự thân ngay sau khi cắt TCG toàn bộ.

1. Biến chứng:

- Hạ calci máu nặng.

- Suy tuyến cận giáp.

- Tổn thương dây thần kinh quặt ngược.

- Tái phát CCGTP sau một thời gian dài là do tình trạng STM vẫn tồn tại. Tuy nhiên nếu tái phát CCG quá nhanh thì phải nghĩ tới do phần tuyến để lại quá lớn.

- Hoại tử một phần hoặc toàn bộ phần TCG để lại hoặc phần TCG ghép vào cẳng tay.

Tài liệu tham khảo:

1. Phạm Thị Minh Đức. “Sinh lý nội tiết”, Sinh lý học, tập II. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 2005, tr. 109-113.
2. Pablo Ureña. Use of calcimimetics in uremic patients with secondary hyperparathyroidism: Review. Artif Organs, Vol. 27, No. 9, 2003.
3. Wajeh Y. Qunibi (2009). “Renal Osteodystrophy”, Principle and Practice of Dialysis, 4^th, Lippincott Williams & Wilkins, p. 428-444.
4. “K/DOQI Clinical Practice guidelines for bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Diseases”, American Journal of Kidney Diseases, Vol 42, No4, Suppl3 (Oct).
5. Stephen J. McPhee, Maxine A. Papadakis, Lawrence M. Tierney (2008). “Chronic Kidney Disease”, Current Medical Diagnosis & Treatment.
6. Wissam Saliba, Boutros El-Haddad (2009). “Secondary Hyperparathyroidism: Pathophysiology and Treatment”, J Am Board Fam Med, 22(5):574-581.

Tải về tài liệu chính https://bsgdtphcm.vn/api/upload/202103063931_QD-BYT_292501.doc.....(xem tiếp)