11.3. Phân tích nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp tỉ lệ 1:M (Matched 1:M)
Thiết kế bắt cặp theo cặp (matched-pairs) cho nghiên cứu bệnh chứng có thể được tổng quát hóa thành bắt cặp (1:M), trong đó mỗi ca bệnh được bắt cặp với chính xác M chứng, với M ≥ 1. Khi M = 1, thiết kế này trở về thiết kế bắt cặp theo cặp thông thường. Khi M > 1, mỗi bộ bắt cặp bao gồm một ca bệnh và M chứng, tất cả đều có cùng hồ sơ các biến bắt cặp (ví dụ: cùng tuổi, cùng giới, v.v.).
Tương ứng với Bảng 11.7 và 11.8 của thiết kế bắt cặp theo cặp, với bắt cặp (1:M) chúng ta có Bảng 11.12 và 11.13. Trong ký hiệu này, m là số lượng chứng có phơi nhiễm trong một bộ bắt cặp, với m = 0, 1, 2, ..., M. Có f(1,m) bộ bắt cặp trong đó ca bệnh có phơi nhiễm và m trong số M chứng có phơi nhiễm; và f(0,m) bộ bắt cặp trong đó ca bệnh không phơi nhiễm và m trong số M chứng có phơi nhiễm. Tổng số bộ bắt cặp là Σ[f(1,m) + f(0,m)] từ m=0 đến M. Các bộ bắt cặp hòa hợp (concordant) là f(0,0) (ca bệnh không phơi nhiễm, tất cả chứng đều không phơi nhiễm) và f(1,M) (ca bệnh có phơi nhiễm, tất cả chứng đều có phơi nhiễm).
11.3.1. Phân tích tiệm cận có điều kiện (Asymptotic Conditional Analysis)
Các công thức tiệm cận có điều kiện cho bắt cặp (1:M) được trình bày dưới đây là của Miettinen (1969, 1970); xem Phụ lục H để biết các suy dẫn chi tiết. Các công thức này dựa trên cùng các nguyên lý như đã trình bày trong Mục 5.2, trong đó điều kiện được đặt trên các tổng biên (marginal totals) của mỗi bảng 2×(M+1).
Phương trình hợp lý tối đa có điều kiện (conditional maximum likelihood equation) là:
Σ f(1,m−1) = OR̂c × Σ {[f(1,m−1) + f(0,m)] × m / [m × OR̂c + M + 1 − m]} (tổng từ m=1 đến M)
trong đó vế trái là tổng số ca bệnh có phơi nhiễm trong các bộ bắt cặp (không bao gồm các bộ f(1,M) vì m=M không xuất hiện trong tổng), và vế phải là kỳ vọng có điều kiện tương ứng. Phương trình này cần được giải bằng phương pháp số (numerical method) để tìm OR̂c.
Một ước lượng của phương sai của log(OR̂c) là:
vâr(log OR̂c) = 1/V̂c
trong đó:
V̂c = OR̂c × Σ {[f(1,m−1) + f(0,m)] × m × (M + 1 − m) / [m × OR̂c + M + 1 − m]²} (tổng từ m=1 đến M)
Khoảng tin cậy (1−α)×100% cho OR được tính bằng: exp[log(OR̂c) ± z_(α/2) × √(1/V̂c)].
Kiểm định mối liên quan Mantel–Haenszel cho thiết kế (1:M) là:
X²ₘₕ = {Σ f(1,m−1) − Σ [f(1,m−1) + f(0,m)] × m/(M+1)}² ÷ {Σ [f(1,m−1) + f(0,m)] × m × (M+1−m)/(M+1)²} (df = 1)
với các tổng được lấy từ m=1 đến M. Số hạng đầu tiên trong tử số là số quan sát được của ca bệnh có phơi nhiễm (trừ các bộ f(1,M)), và số hạng thứ hai là số kỳ vọng dưới giả thuyết không có mối liên quan.
11.3.2. Ước lượng Mantel–Haenszel và Robins–Breslow–Greenland
Đối với dữ liệu bệnh chứng bắt cặp (1:M), ước lượng tỷ số chênh Mantel–Haenszel là:
OR̂ₘₕ = R•/S• = [Σ f(1,m−1)(M+1−m)] / [Σ f(0,m)m] (tổng từ m=1 đến M)
Trong tử số, f(1,m−1)(M+1−m) đại diện cho số chứng không phơi nhiễm trong các bộ bắt cặp có ca bệnh phơi nhiễm. Trong mẫu số, f(0,m)m đại diện cho số chứng có phơi nhiễm trong các bộ bắt cặp có ca bệnh không phơi nhiễm. Lưu ý rằng các bộ bắt cặp hòa hợp (f(0,0) và f(1,M)) không đóng góp vào ước lượng này, hoàn toàn tương tự như trường hợp bắt cặp theo cặp (M=1).
Ước lượng phương sai Robins–Breslow–Greenland (RBG) cho log(OR̂ₘₕ) là:
vâr(log OR̂ₘₕ) = T•/(2R•²) + (U• + V•)/(2R•S•) + W•/(2S•²)
trong đó các đại lượng trung gian được định nghĩa như sau (tất cả các tổng từ m=1 đến M):
R• = [1/(M+1)] × Σ f(1,m−1)(M+1−m)
S• = [1/(M+1)] × Σ f(0,m)m
T• = [1/(M+1)²] × Σ f(1,m−1)(M+1−m)(M+2−m)
U• = [1/(M+1)²] × Σ f(0,m)m(M−m)
V• = [1/(M+1)²] × Σ f(1,m−1)(m−1)(M+1−m)
W• = [1/(M+1)²] × Σ f(0,m)m(m+1)
Các công thức trên dựa trên lý thuyết của Robins, Breslow và Greenland (1986). Khi M = 1, tất cả các công thức (1:M) đơn giản hóa thành các công thức bắt cặp theo cặp đã trình bày trong Mục 11.2.2, cụ thể là OR̂ₘₕ = f(1,0)/f(0,1) và vâr(log OR̂ₘₕ) = 1/f(1,0) + 1/f(0,1).
Khi số lượng ca bệnh nhỏ, việc bắt cặp nhiều chứng cho mỗi ca bệnh cung cấp một cách để tăng cỡ mẫu của nghiên cứu và do đó giảm sai số ngẫu nhiên. Hiệu quả tương đối (relative efficiency) của bắt cặp (1:M) so với bắt cặp theo cặp (1:1) bằng 2M/(M+1) (Ury, 1975; Breslow và Day, 1980, tr. 169; Walter, 1980a). Khi M = 1, hiệu quả tương đối là 1; khi M = 2, hiệu quả là 4/3 ≈ 1,33; khi M = 3, hiệu quả là 6/4 = 1,50; khi M = 4, hiệu quả là 8/5 = 1,60; và khi M = 5, hiệu quả là 10/6 ≈ 1,67. Khi M tiến đến vô cùng, đại lượng này tăng dần đến giá trị giới hạn là 2, nhưng tốc độ tăng giảm nhanh chóng khi M vượt quá 5. Vì vậy, có một mức trần mà ngoài đó thu được ít lợi ích từ việc tuyển thêm nhóm chứng vào một nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp. Trong thực tế, hiếm khi bắt cặp nhiều hơn bốn hoặc năm chứng cho mỗi ca bệnh.
Ngay cả khi thiết kế nghiên cứu yêu cầu bắt cặp (1:M), có thể không bắt cặp được chính xác M chứng cho mỗi ca bệnh. Điều này có thể xảy ra, ví dụ, do hậu quả của các tiêu chí bắt cặp đặc biệt nghiêm ngặt hoặc vì quần thể để chọn mẫu chứng là nhỏ. Các phương pháp (1:M) có thể được tổng quát hóa hơn nữa để thích ứng với số lượng chứng thay đổi (variable matching ratios), nhưng các công thức thậm chí còn cồng kềnh hơn. Trong tình huống này, sẽ thuận tiện hơn khi áp dụng trực tiếp các phương pháp tầng thưa (sparse-strata) của Chương 5, giống như cách chúng được sử dụng trong bất kỳ phân tích phân tầng nào khác — chỉ cần tạo một bảng 2×2 cho mỗi bộ bắt cặp và áp dụng các công thức Mantel–Haenszel và RBG đã trình bày trong Chương 5.
Ví dụ 11.4 (Estrogen–Ung thư nội mạc tử cung): Dữ liệu bệnh chứng bắt cặp (1:4) được trình bày trong Bảng 11.14 được lấy từ một nghiên cứu về việc sử dụng estrogen như một yếu tố nguy cơ đối với ung thư nội mạc tử cung (Mack et al., 1976). Dữ liệu này đã được phân tích bởi Breslow và Day (1987, tr. 175). Bảng này cho thấy: với ca bệnh có phơi nhiễm, có 1 bộ bắt cặp không có chứng phơi nhiễm (m=0), 10 bộ bắt cặp có 1 chứng phơi nhiễm (m=1), 10 bộ bắt cặp có 2 chứng phơi nhiễm (m=2), 10 bộ bắt cặp có 3 chứng phơi nhiễm (m=3), và 2 bộ bắt cặp có 4 chứng phơi nhiễm (m=4), tổng cộng 33 bộ bắt cặp với ca bệnh có phơi nhiễm. Với ca bệnh không phơi nhiễm, có 0 bộ bắt cặp không có chứng phơi nhiễm (m=0), 1 bộ bắt cặp có 1 chứng phơi nhiễm (m=1), 1 bộ bắt cặp có 2 chứng phơi nhiễm (m=2), 1 bộ bắt cặp có 3 chứng phơi nhiễm (m=3), và 0 bộ bắt cặp có 4 chứng phơi nhiễm (m=4), tổng cộng 3 bộ bắt cặp với ca bệnh không phơi nhiễm.
Phương trình hợp lý tối đa có điều kiện là:
31 = OR̂c × [2/(OR̂c+4) + 22/(2OR̂c+3) + 33/(3OR̂c+2) + 40/(4OR̂c+1)]
có nghiệm OR̂c = 9,76. Giá trị V̂c được tính như sau:
V̂c = 9,76 × [8/(9,76+4)² + 66/(2×9,76+3)² + 66/(3×9,76+2)² + 40/(4×9,76+1)²] = 2,58
Do đó, ước lượng phương sai tiệm cận có điều kiện là vâr(log OR̂c) = 1/2,58 = 0,387 và khoảng tin cậy 95% cho OR là exp[log(9,76) ± 1,96 × √0,387] = [2,88; 33,03].
Ngược lại, ước lượng tỷ số chênh Mantel–Haenszel được tính từ:
R• = 1×4 + 10×3 + 10×2 + 10×1 + 2×0 = 4 + 30 + 20 + 10 + 0 = 64, sau đó chia cho (M+1)=5: R• = 12,80
S• = 0×0 + 1×1 + 1×2 + 1×3 + 0×4 = 0 + 1 + 2 + 3 + 0 = 6, sau đó chia cho 5: S• = 1,20
OR̂ₘₕ = 12,80/1,20 = 10,67
Ước lượng phương sai RBG:
T• = 1×4×5 + 10×3×4 + 10×2×3 + 10×1×2 + 2×0×1 = 20 + 120 + 60 + 20 + 0 = 220, chia cho 25: T• = 8,80
U• = 0×0×3 + 1×1×3 + 1×2×2 + 1×3×1 + 0×4×0 = 0 + 3 + 4 + 3 + 0 = 10, chia cho 25: U• = 0,40
V• = 1×(0×4) + 10×(1×3) + 10×(2×2) + 10×(3×1) + 2×(4×0) = 0 + 30 + 40 + 30 + 0 = 100, chia cho 25: V• = 4,00
W• = 0×1×2 + 1×1×2 + 1×2×3 + 1×3×4 + 0×4×5 = 0 + 2 + 6 + 12 + 0 = 20, chia cho 25: W• = 0,80
vâr(log OR̂ₘₕ) = 8,80/(2×12,80²) + (0,40+4,00)/(2×12,80×1,20) + 0,80/(2×1,20²) = 8,80/327,68 + 4,40/30,72 + 0,80/2,88 = 0,027 + 0,143 + 0,278 = 0,448
và khoảng tin cậy 95% cho OR là exp[log(10,67) ± 1,96 × √0,448] = [2,87; 39,60].
Kiểm định mối liên quan Mantel–Haenszel là:
Số quan sát được: Σ f(1,m−1) = 1+10+10+10+2 = 33 (không bao gồm các bộ hòa hợp). Tuy nhiên, vì lý do kỹ thuật trong công thức, chúng ta sử dụng các bộ từ m=1 đến M, tức là Σ f(1,m−1) = f(1,0)+f(1,1)+f(1,2)+f(1,3) = 1+10+10+10 = 31.
Số kỳ vọng: Σ [f(1,m−1) + f(0,m)] × m/(M+1) = [f(1,0)+f(0,1)]×1/5 + [f(1,1)+f(0,2)]×2/5 + [f(1,2)+f(0,3)]×3/5 + [f(1,3)+f(0,4)]×4/5 = (1+1)×0,2 + (10+1)×0,4 + (10+1)×0,6 + (10+0)×0,8 = 0,4 + 4,4 + 6,6 + 8,0 = 19,40
Phương sai: Σ [f(1,m−1) + f(0,m)] × m × (M+1−m)/(M+1)² = (1+1)×1×4/25 + (10+1)×2×3/25 + (10+1)×3×2/25 + (10+0)×4×1/25 = 8/25 + 66/25 + 66/25 + 40/25 = 180/25 = 7,20
X²ₘₕ = (31,00 − 19,40)²/7,20 = 134,56/7,20 = 18,69 (p < 0,001, df = 1)
Nếu sự bắt cặp bị phá vỡ (breaking the matching), chúng ta thu được Bảng 11.15, từ đó OR̂ = (33×1)/(3×35) = 33/105 = 0,314. Ước lượng này thậm chí không nằm cùng phía của 1 (tức là cho thấy tác dụng bảo vệ) so với các ước lượng bắt cặp (cho thấy tác dụng nguy cơ), gợi ý mạnh mẽ rằng các biến bắt cặp là những yếu tố nhiễu quan trọng và việc bắt cặp là cần thiết để có được ước lượng không bị nhiễu.
(Nguồn: Newman SC. Biostatistical Methods in Epidemiology. Wiley, 2001. tr.244-248.)
