11.2. Phân tích nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp theo cặp (Matched-Pairs)
Khi có ít ca bệnh trong một nghiên cứu bệnh chứng, việc chọn nhóm chứng bằng phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên đơn giản có thể kém hiệu quả, đặc biệt khi có nhiều yếu tố nhiễu. Ví dụ, xét một nghiên cứu bệnh chứng mới phát sinh với 50 ca bệnh và các yếu tố nhiễu là tuổi (4), giới tính (2), tình trạng kinh tế xã hội (3), và tiền sử bệnh lý (2). Các số trong ngoặc đơn là số lượng danh mục tương ứng với mỗi biến. Sau khi phân loại chéo các yếu tố nhiễu, có 4 × 2 × 3 × 2 = 48 danh mục, gần bằng số lượng ca bệnh. Giả sử các ca bệnh được phân bố thưa thớt qua các danh mục. Một mẫu ngẫu nhiên đơn giản của nhóm chứng có thể không có đối tượng nào trong một số tầng, ngay cả khi mẫu chứng tương đối lớn. Khi điều này xảy ra, các tầng có ca bệnh nhưng không có chứng sẽ bị loại khỏi phân tích tỷ số chênh.
Một cách để tránh vấn đề lãng phí ca bệnh là bắt cặp (match) nhóm chứng với ca bệnh dựa trên hồ sơ các yếu tố nhiễu của ca bệnh. Trong ví dụ trên, xét một ca bệnh mới phát sinh có độ tuổi, giới tính, tình trạng kinh tế xã hội và tiền sử bệnh lý cụ thể. Với thiết kế bắt cặp, một hoặc nhiều chứng có cùng hồ sơ yếu tố nhiễu sẽ được chọn mẫu từ quần thể và liên kết (bắt cặp) với ca bệnh để tạo thành một bộ bắt cặp. Chúng ta có thể xem quần thể từ đó nhóm chứng được chọn đã được phân tầng theo các danh mục yếu tố nhiễu, do đó làm cho nhóm chứng trở thành một mẫu phân tầng. Đặc điểm phân biệt của thiết kế bệnh chứng bắt cặp là việc phân tầng được tích hợp vào nghiên cứu ở giai đoạn chọn mẫu thay vì ở thời điểm phân tích dữ liệu. Kết quả của việc bắt cặp là các ca bệnh và nhóm chứng nhất thiết có cùng phân bố đối với các biến bắt cặp, và do đó các biến bắt cặp bị loại bỏ như là nguồn gây nhiễu. Không may, điều này cũng có nghĩa là các biến bắt cặp không thể được xem xét như các yếu tố nguy cơ trong phân tích dữ liệu (mặc dù chúng vẫn có thể được đánh giá về hiệu ứng thay đổi tác động — effect modification). Khi bắt cặp là một phần của nghiên cứu bệnh chứng, một thiết kế vốn đã phức tạp lại càng trở nên phức tạp hơn. Như một minh họa về các vấn đề có thể phát sinh, xét rằng một biến bắt cặp không phải là yếu tố nhiễu trong quần thể có thể trở thành yếu tố nhiễu trong dữ liệu do kết quả của việc bắt cặp (Rothman và Greenland, 1998, Chương 10).
Bắt cặp mang lại một cải thiện tiềm năng về hiệu quả theo nghĩa là phương sai của ước lượng tỷ số chênh có thể giảm so với chọn mẫu ngẫu nhiên đơn giản của ca bệnh và chứng. Tuy nhiên, liệu lợi ích về hiệu quả dự kiến có đạt được hay không phụ thuộc vào một số yếu tố: các mối liên quan phơi nhiễm-bệnh-nhiễu (Kupper et al., 1981; Thomas và Greenland, 1983, 1985), cách thức hình thành các bộ bắt cặp (Brookmeyer et al., 1986), và chi phí tương đối liên quan đến việc thu thập thông tin về các ca bệnh và chứng (Miettinen, 1969; Walter, 1980a; Thompson et al., 1982). Một trong những yếu tố quyết định sự thành công của một nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp là khả năng tìm được nhóm chứng có hồ sơ yếu tố nhiễu mong muốn. Có sẵn các phương pháp để ước lượng số lượng bắt cặp kỳ vọng (McKinlay, 1974; Walter, 1980b). Để đọc thêm về bắt cặp, xem ví dụ Anderson et al. (1980), Breslow và Day (1987), và Rothman và Greenland (1998).
Khi mỗi ca bệnh được bắt cặp với một chứng duy nhất, nghiên cứu bệnh chứng được gọi là có thiết kế bắt cặp theo cặp (matched-pairs). Bắt cặp theo cặp có thể được xem như một hình thức phân tầng cực đoan trong đó mỗi tầng bao gồm một ca bệnh và một chứng duy nhất. Theo ký hiệu của Chương 5, chúng ta ký hiệu số cặp bắt cặp bằng J. Nếu J đủ lớn, các điều kiện tầng thưa (sparse-strata) được thảo luận trong Mục 5.2 được thỏa mãn và do đó các phương pháp tiệm cận có điều kiện (asymptotic conditional) và MH–RBG có thể được sử dụng để phân tích dữ liệu. Các công thức được đưa ra trong Chương 5 có thể được áp dụng trực tiếp, nhưng thiết kế bắt cặp theo cặp dẫn đến một số đơn giản hóa, như được trình bày dưới đây.
Tương ứng với mỗi cặp bắt cặp, có một bảng 2×2 dưới dạng Bảng 5.1 với m₁ⱼ = m₂ⱼ = 1. Vì mỗi ca bệnh và mỗi chứng hoặc có phơi nhiễm hoặc không có phơi nhiễm, có bốn cấu hình có thể xảy ra như được trình bày trong Bảng 11.6. Ví dụ, cấu hình trên cùng bên phải tương ứng với một cặp bắt cặp trong đó ca bệnh có tiền sử phơi nhiễm nhưng chứng thì không. Chúng tôi gọi cấu hình này là thuộc loại (1, 0) và ký hiệu số cặp bắt cặp có cấu hình này bằng f(1,0). Các định nghĩa tương tự áp dụng cho các cấu hình còn lại. Các cấu hình loại (1, 0) và (0, 1) được gọi là bất hòa (discordant) vì các thành viên của mỗi cặp bắt cặp có tiền sử phơi nhiễm khác nhau. Các cấu hình loại (1, 1) và (0, 0) được gọi là hòa hợp (concordant). Các cấu hình được mô tả một cách cô đọng hơn trong Bảng 11.7, và số lượng các cấu hình được trình bày trong Bảng 11.8. Vì có J tầng (cặp bắt cặp), chúng ta có J = f(1,1) + f(1,0) + f(0,1) + f(0,0).
11.2.1. Phân tích tiệm cận có điều kiện (Asymptotic Conditional Analysis)
Trong phần này, chúng ta áp dụng các phương pháp tiệm cận có điều kiện của Mục 5.2 cho thiết kế bắt cặp theo cặp (Miettinen, 1970). Chúng ta giả định trong phần tiếp theo rằng tỷ số chênh là đồng nhất qua các tầng. Đối với một cấu hình loại (1,1), ký hiệu kỳ vọng (5.21) và phương sai (5.22) của phân phối siêu bội tương ứng là E(1,1) và V(1,1), và tương tự cho các cấu hình khác. Khi đó chúng ta có:
E(1,1) = 1 V(1,1) = 0
E(1,0) = OR/(OR + 1) V(1,0) = OR/(OR + 1)²
E(0,1) = OR/(OR + 1) V(0,1) = OR/(OR + 1)²
E(0,0) = 0 V(0,0) = 0 (11.4)
Không có gì ngạc nhiên khi E(1,0) = E(0,1) và V(1,0) = V(0,1) vì các kỳ vọng và phương sai siêu bội được xác định bởi tổng biên, và các cặp bất hòa có cùng tổng biên. Từ (11.4), vế trái của phương trình hợp lý tối đa có điều kiện (5.23) là:
a₁• = f(1,1) × 1 + f(1,0) × 1 + f(0,1) × 0 + f(0,0) × 0 = f(1,1) + f(1,0)
và vế phải là:
f(1,1)Ê(1,1) + f(1,0)Ê(1,0) + f(0,1)Ê(0,1) + f(0,0)Ê(0,0) = f(1,1) + [f(1,0) + f(0,1)]OR̂c/(OR̂c + 1)
Vậy phương trình hợp lý tối đa có điều kiện là:
f(1,0) = [f(1,0) + f(0,1)]OR̂c/(OR̂c + 1) (11.5)
có thể được giải để tìm OR̂c:
OR̂c = f(1,0)/f(0,1) (Kraus, 1960)
Trong Phụ lục H, chúng tôi chỉ ra rằng, nếu sử dụng phương pháp hợp lý tối đa không điều kiện (unconditional maximum likelihood), ước lượng là OR̂ᵤ = [f(1,0)/f(0,1)]² (Andersen, 1973, tr. 69; Breslow, 1981). Điều này chứng minh rằng các phương pháp không điều kiện có thể dẫn đến thiên lệch khi được áp dụng trong bối cảnh tầng thưa (sparse-strata). Từ (5.25) và (11.4):
V̂c = f(1,1)V̂(1,1) + f(1,0)V̂(1,0) + f(0,1)V̂(0,1) + f(0,0)V̂(0,0) = [f(1,0) + f(0,1)]OR̂c/(OR̂c + 1)² = f(1,0)f(0,1)/[f(1,0) + f(0,1)]
Vì vậy, từ (5.26), ước lượng của var(log OR̂c) là:
vâr(log OR̂c) = 1/f(1,0) + 1/f(0,1)
và khoảng tin cậy (1−α)×100% cho OR thu được bằng cách lấy lũy thừa của:
log[f(1,0)/f(0,1)] ± z_(α/2) × √[1/f(1,0) + 1/f(0,1)]
Từ (11.4), dưới giả thuyết không có mối liên quan H₀: OR = 1, các số đếm kỳ vọng và ước lượng phương sai là:
ê(1,1) = 1 v̂₀(1,1) = 0
ê(1,0) = 1/2 v̂₀(1,0) = 1/4
ê(0,1) = 1/2 v̂₀(0,1) = 1/4
ê(0,0) = 0 v̂₀(0,0) = 0
Từ đó suy ra:
ê₁• = f(1,1) + [f(1,0) + f(0,1)]/2
v̂₀• = [f(1,0) + f(0,1)]/4
Vì vậy, kiểm định mối liên quan Mantel–Haenszel (5.29) là:
X²ₘₕ = [f(1,0) − f(0,1)]²/[f(1,0) + f(0,1)] (df = 1)
Một quan sát quan trọng là các công thức cho OR̂c, vâr(log OR̂c) và X²ₘₕ chỉ sử dụng dữ liệu từ các cặp bất hòa (discordant pairs). Điều này có nghĩa là thông tin thu thập từ các cặp hòa hợp (concordant pairs), có thể đại diện cho phần lớn nỗ lực trong nghiên cứu, bị bỏ qua. Các ước lượng của tỷ số chênh đã được phát triển để sử dụng dữ liệu từ cả cặp hòa hợp và bất hòa (Liang và Zeger, 1988; Kalish, 1990). Vì tất cả dữ liệu được sử dụng, phương sai của ước lượng tỷ số chênh giảm so với OR̂c. Tuy nhiên, sự gia tăng hiệu quả này phải trả giá bằng việc đưa vào một mức độ thiên lệch nhất định trong ước lượng tỷ số chênh.
Giả sử rằng việc bắt cặp theo cặp bị phá vỡ và chúng ta gộp dữ liệu vào một bảng 2×2 duy nhất. Từ Bảng 11.8, số ca bệnh có tiền sử phơi nhiễm là f(1,1) + f(1,0), số chứng có tiền sử phơi nhiễm là f(1,1) + f(0,1), v.v. Bảng thô (crude table) thu được được trình bày trong Bảng 11.9. Lưu ý rằng tổng của tất cả các ô bên trong của Bảng 11.9 là 2J, số lượng đối tượng trong nghiên cứu. Ước lượng tiệm cận không điều kiện thô của tỷ số chênh là:
OR̂ = [f(1,1) + f(1,0)][f(1,0) + f(0,0)] / [f(0,1) + f(0,0)][f(1,1) + f(0,1)]
Có thể chỉ ra rằng OR̂ bị thiên lệch về phía null so với ước lượng phân tầng OR̂c (Siegel và Greenhouse, 1973; Armitage, 1975; Breslow và Day, 1980, §7.6). Một minh họa được cung cấp trong Ví dụ 13.3. Đây là một biểu hiện khác của các bất đẳng thức liên quan đến OR và θ đã được thảo luận trong Mục 2.4.5, trong đó OR và θ đại diện cho các tỷ số chênh thô và bắt cặp theo cặp, tương ứng. Để chuyển đổi các kết quả của Mục 2.4.5 sang bối cảnh hiện tại, vai trò của E và D phải được đảo ngược, sao cho π₁ⱼ và π₂ⱼ trở thành các xác suất của phơi nhiễm. Lưu ý rằng đối với thiết kế bắt cặp theo cặp, p₁ⱼ = p₂ⱼ = 1/J và do đó (2.15) được đơn giản hóa tương ứng. Liang (1987) mô tả một kiểm định đồng nhất có thể áp dụng cho thiết kế bắt cặp theo cặp.
11.2.2. Ước lượng Mantel–Haenszel và Robins–Breslow–Greenland
Để suy dẫn ước lượng Mantel–Haenszel của tỷ số chênh và ước lượng phương sai RBG cho dữ liệu bệnh chứng bắt cặp theo cặp, chúng ta lập luận như trong phần trước và thu được:
S• = f(1,0)/2 R• = f(0,1)/2
U• = 0 V• = 0
T• = f(1,0)/2 W• = f(0,1)/2
Từ đó suy ra:
OR̂ₘₕ = f(1,0)/f(0,1)
và:
vâr(log OR̂ₘₕ) = 1/f(1,0) + 1/f(0,1) (11.6)
Đây chính xác là các ước lượng dựa trên phương pháp tiệm cận có điều kiện.
11.2.3. Phương pháp có điều kiện cho các cặp bất hòa (Conditional Methods for Discordant Pairs)
Các ước lượng tiệm cận có điều kiện, Mantel–Haenszel và RBG được xem xét ở trên đều dựa hoàn toàn vào các cặp bất hòa. Một phương pháp khác để phân tích dữ liệu bệnh chứng bắt cặp theo cặp bắt đầu bằng cách điều kiện hóa trên số lượng cặp bất hòa quan sát được f(1,0) + f(0,1) (Miettinen, 1970). Đối với một cặp bất hòa nhất định, hoặc ca bệnh hoặc chứng có tiền sử phơi nhiễm. Gọi π là xác suất mà trong một cặp bất hòa, ca bệnh là người có phơi nhiễm. Từ (5.20) và trong ký hiệu của (11.4), các xác suất siêu bội là P(1,0) = OR/(OR + 1) và P(0,1) = 1/(OR + 1). Do đó:
π = P(1,0)/[P(1,0) + P(0,1)] = OR/(OR + 1) (11.7)
và vì vậy:
OR = π/(1 − π) (11.8)
Do đó, tỷ số chênh chúng ta muốn ước lượng bằng với tỷ số chênh từ một phân phối nhị thức với các tham số (π, r), trong đó r = f(1,0) + f(0,1). Với a = f(1,0), chúng ta có ước lượng:
π̂ = a/r = f(1,0)/[f(1,0) + f(0,1)]
và vì vậy:
OR̂ = π̂/(1 − π̂) = f(1,0)/f(0,1)
Từ (3.12) suy ra ước lượng của var(log OR̂) là:
vâr(log OR̂) = 1/[π̂(1 − π̂)r] = 1/f(1,0) + 1/f(0,1)
Từ (11.7), OR = 1 tương đương với π₀ = 1/2. Dựa trên (3.9), kiểm định mối liên quan là:
X²ₘ = (π̂ − 1/2)²/(1/(4r)) = [f(1,0) − f(0,1)]²/[f(1,0) + f(0,1)] (df = 1)
được gọi là kiểm định McNemar (McNemar, 1947). Đáng chú ý là các công thức trên hoàn toàn giống với các công thức dựa trên các phương pháp tiệm cận có điều kiện, Mantel–Haenszel và RBG. Một đặc điểm của phương pháp hiện tại là nó có thể áp dụng cho các tính toán nhị thức chính xác (exact binomial calculations), một lựa chọn hữu ích khi số lượng cặp bất hòa nhỏ.
Ví dụ 11.3 (Estrogen–Ung thư nội mạc tử cung): Bảng 11.10 trình bày dữ liệu từ một nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp theo cặp điều tra việc sử dụng estrogen như một yếu tố nguy cơ đối với ung thư nội mạc tử cung (Antunes et al., 1979). Những dữ liệu này đã được phân tích bởi Schlesselman (1982, tr. 209). Ước lượng điểm là OR̂ = 43/7 = 6,14, ước lượng phương sai là vâr(log OR̂) = 1/43 + 1/7 = 0,166, và khoảng tin cậy 95% cho OR là [2,76; 13,66]. Kiểm định mối liên quan là X² = (43−7)²/(43+7) = 25,92 (p < 0,001). Vì vậy, có bằng chứng đáng kể rằng việc sử dụng estrogen có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung. Dựa trên (3.3) và (3.4), với a = 43 và r = 50, khoảng tin cậy chính xác 95% cho π là [0,733; 0,942]. Chuyển đổi bằng cách sử dụng (11.8), khoảng tin cậy chính xác 95% cho OR là [2,74; 16,18], rộng hơn một chút so với khoảng tiệm cận. Nếu việc bắt cặp theo cặp bị phá vỡ, chúng ta thu được Bảng 11.11, từ đó OR̂ = 3,71. Ước lượng thô của tỷ số chênh nhỏ hơn nhiều so với ước lượng bắt cặp, gợi ý rằng các biến bắt cặp là những yếu tố nhiễu quan trọng.
(Nguồn: Newman SC. Biostatistical Methods in Epidemiology. Wiley, 2001. tr.236-244.)
