11.1. Cơ sở lý thuyết của việc sử dụng OR trong nghiên cứu bệnh chứng

Các nghiên cứu thuần tập (cohort studies) có một thiết kế trực quan hấp dẫn ở chỗ các đối tượng được theo dõi theo thời gian từ lúc phơi nhiễm đến khi khởi phát bệnh, một mối quan hệ thời gian song song với các cơ chế nhân quả. Trong các nghiên cứu bệnh chứng (case-control studies), các đối tượng mắc bệnh (ca bệnh) và các đối tượng không mắc bệnh (nhóm chứng) được chọn mẫu, và tiền sử phơi nhiễm được xác định một cách hồi cứu. Đôi khi người ta nói rằng trong nghiên cứu bệnh chứng, các đối tượng được theo dõi ngược thời gian từ khi mắc bệnh đến khi phơi nhiễm. Thiết kế bệnh chứng được phát triển nhằm cung cấp một phương pháp nghiên cứu các bệnh hiếm gặp đến mức nghiên cứu thuần tập sẽ không khả thi. Phần lớn do tính chất hồi cứu của nó, thiết kế bệnh chứng thường được xem là phức tạp về mặt phương pháp luận (Austin et al., 1994). Một số ví dụ về những thách thức vốn có trong thiết kế bệnh chứng được mô tả dưới đây. Các tài liệu tham khảo để đọc thêm về nghiên cứu bệnh chứng là Schlesselman (1982) và Rothman và Greenland (1998).

11.1.1. Các vấn đề về phương pháp luận trong nghiên cứu bệnh chứng

Để kết quả của một nghiên cứu bệnh chứng có thể khái quát hóa được cho toàn bộ quần thể, cần thiết rằng mẫu ca bệnh phải đại diện cho những cá nhân trong quần thể phát triển bệnh, và tương tự, mẫu nhóm chứng phải đại diện cho những người không phát triển bệnh. Thời điểm trong quá trình bệnh tật khi các ca bệnh được chọn có ý nghĩa quan trọng đối với giá trị của các phát hiện nghiên cứu. Theo đó, chúng ta phân biệt giữa các ca bệnh mới được chẩn đoán (incident) và những người hiện đang mắc bệnh bất kể thời điểm khởi phát (prevalent). Xem xét một nghiên cứu bệnh chứng về một phơi nhiễm mà, không được nhà nghiên cứu biết đến, gây ra một dạng bệnh đặc biệt gây tử vong. Nếu các ca bệnh được tuyển chọn vào nghiên cứu bất kỳ lúc nào sau khi bệnh đã phát triển, có khả năng những cá nhân đáng lẽ đã được đưa vào nghiên cứu nếu họ được tiếp cận sớm trong quá trình bệnh tật sẽ không thể tham gia do suy nhược hoặc tử vong. Điều này có nghĩa là mẫu ca bệnh sẽ có ít đối tượng có tiền sử phơi nhiễm quan tâm hơn so với nếu việc tuyển chọn được bắt đầu ngay sau khi chẩn đoán. Kết quả là, mối quan hệ giữa phơi nhiễm và bệnh sẽ có vẻ yếu hơn (thiên lệch về phía null) trong dữ liệu nghiên cứu so với quần thể. Vì lý do này, nên thiết kế các nghiên cứu bệnh chứng dựa trên các ca bệnh mới phát hiện (incident) thay vì các ca bệnh hiện mắc (prevalent).

Việc thu thập dữ liệu phơi nhiễm một cách hồi cứu là một thách thức phương pháp luận khác liên quan đến thiết kế bệnh chứng. Thật dễ hình dung rằng khi phơi nhiễm đã xảy ra trong quá khứ xa xôi, có thể khó đảm bảo rằng các chi tiết về tiền sử phơi nhiễm (thời điểm bắt đầu, thời gian, cường độ, v.v.) sẽ được nhớ lại một cách chính xác. Một vấn đề khác là những cá nhân phát triển bệnh có thể có xu hướng suy ngẫm về lý do tại sao điều này xảy ra và đặc biệt là tìm kiếm các phơi nhiễm trong quá khứ có thể đã dẫn đến bệnh tật. Do khía cạnh này của bản chất con người, các ca bệnh có khả năng cung cấp tiền sử phơi nhiễm đầy đủ hơn so với nhóm chứng. Trong tình huống này, mối quan hệ giữa phơi nhiễm và bệnh sẽ có vẻ mạnh hơn (thiên lệch xa khỏi null) trong dữ liệu nghiên cứu so với quần thể.

Trong các chương trước, chúng tôi đã chỉ ra rằng có thể ước lượng các tham số có ý nghĩa dịch tễ học từ dữ liệu thuần tập. Thiết kế bệnh chứng và thuần tập khác nhau đến mức câu hỏi liệu có thể ước lượng một thước đo ảnh hưởng hữu ích từ dữ liệu bệnh chứng hay không là hoàn toàn hợp lý. Có một số thiết kế nghiên cứu bệnh chứng, hai trong số đó được mô tả dưới đây. Tạm thời, chúng ta giả định rằng dữ liệu đã được thu thập trên m₁ ca bệnh và m₂ đối tượng chứng bằng phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên đơn giản. Tương tự như bối cảnh thuần tập đóng, chúng ta mô hình hóa các kết cục bằng phân phối nhị thức với các tham số (φ₁, m₁) và (φ₂, m₂), trong đó φ₁ là xác suất một ca bệnh có tiền sử phơi nhiễm và φ₂ là xác suất tương ứng cho nhóm chứng. Các giá trị kỳ vọng cho nghiên cứu bệnh chứng được trình bày trong Bảng 11.1. Tỷ số chênh (odds ratio) cho nghiên cứu bệnh chứng là:

OR* = φ₁/(1−φ₁) ÷ φ₂/(1−φ₂) = φ₁(1−φ₂) / φ₂(1−φ₁)    (11.1)

trong đó dấu hoa thị nhắc nhở rằng nghiên cứu có thiết kế bệnh chứng. Phép cân bằng trung gian trong (11.1) được trình bày để nhấn mạnh rằng các tỷ số chênh được định nghĩa theo các hàng của Bảng 11.1. Cách hiểu về OR* hoàn toàn khác với tỷ số chênh tương ứng từ một nghiên cứu thuần tập đóng: OR* là hệ số mà theo đó tỷ số chênh của phơi nhiễm tăng lên hoặc giảm đi khi có tiền sử bệnh. Thực tế, chúng ta chủ yếu quan tâm đến việc ước lượng hệ số mà theo đó tỷ số chênh của bệnh tật tăng lên hoặc giảm đi khi có tiền sử phơi nhiễm. Tại thời điểm này, có vẻ như OR* ít hoặc không có ý nghĩa dịch tễ học.

Ví dụ 11.1 (Thuốc tránh thai đường uống–Nhồi máu cơ tim): Bảng 11.2 trình bày dữ liệu từ một nghiên cứu bệnh chứng điều tra thuốc tránh thai đường uống như một yếu tố nguy cơ đối với nhồi máu cơ tim (Shapiro et al., 1979). Những dữ liệu này đã được phân tích bởi Schlesselman (1982, tr. 186). Vào thời điểm nghiên cứu này được tiến hành, thuốc tránh thai đường uống chứa lượng tương đối lớn estrogen, một hormone nữ có xu hướng làm tăng lipid huyết thanh và huyết áp, do đó làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim (đau tim). Đối với những dữ liệu này, 29/234 = 12,3% ca bệnh có tiền sử phơi nhiễm so với 135/1742 = 7,75% nhóm chứng. Thực tế rằng việc sử dụng thuốc tránh thai đường uống phổ biến hơn ở các ca bệnh so với nhóm chứng gợi ý rằng thuốc này có thể liên quan đến nhồi máu cơ tim. Tỷ số chênh ước lượng là OR̂ = 1,68, có nghĩa là tiền sử sử dụng thuốc tránh thai đường uống có khả năng cao hơn ở phụ nữ đã bị nhồi máu cơ tim so với những người vẫn khỏe mạnh. Phát hiện này có một số ý nghĩa, nhưng vẫn chưa rõ liệu những dữ liệu này có thể được sử dụng để ước lượng sự gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim liên quan đến việc sử dụng thuốc tránh thai đường uống hay không.

11.1.2. Nghiên cứu bệnh chứng lồng trong nghiên cứu thuần tập đóng

Xét một nghiên cứu thuần tập đóng trong đó phơi nhiễm là nhị phân, như được mô tả trong Bảng 2.1(a) và 2.1(b). Bây giờ chúng ta mô tả một thiết kế bệnh chứng được gọi là lồng (nested) trong nghiên cứu thuần tập đóng. Các ca bệnh cho nghiên cứu bệnh chứng là một mẫu ngẫu nhiên đơn giản của các đối tượng trong nghiên cứu thuần tập phát triển bệnh, và nhóm chứng là một mẫu ngẫu nhiên đơn giản của các đối tượng vẫn khỏe mạnh. Ký hiệu các tỷ lệ chọn mẫu cho các ca bệnh và nhóm chứng lần lượt là γ₁ và γ₂, trong đó 0 < γ₁ ≤ 1 và 0 < γ₂ ≤ 1. Vì vậy, ví dụ, số ca bệnh là γ₁m₁. Do nghiên cứu thuần tập là đóng, tất cả các đối tượng không phát triển bệnh vẫn được theo dõi cho đến khi kết thúc giai đoạn theo dõi. Sẽ thuận tiện khi chọn mẫu nhóm chứng tại thời điểm đó để tránh vấn đề chọn một người làm chứng sớm trong nghiên cứu, chỉ để người đó trở thành ca bệnh sau này. Các giá trị kỳ vọng cho nghiên cứu bệnh chứng lồng được trình bày trong Bảng 11.3.

Tỷ số chênh cho nghiên cứu bệnh chứng lồng là:

OR* = (γ₁π₁r₁)/(γ₁π₂r₂) ÷ [γ₂(1−π₁)r₁]/[γ₂(1−π₂)r₂] = π₁(1−π₂) / π₂(1−π₁)

đây chính xác là tỷ số chênh (2.1) cho nghiên cứu thuần tập đóng. Nếu chúng ta bỏ qua thiết kế bệnh chứng và xử lý Bảng 11.3 như thể dữ liệu được thu thập bằng thiết kế thuần tập đóng, tỷ số chênh không thay đổi:

OR = (γ₁π₁r₁)/[γ₂(1−π₁)r₁] ÷ (γ₁π₂r₂)/[γ₂(1−π₂)r₂] = π₁(1−π₂) / π₂(1−π₁)

Điều này có nghĩa là chúng ta có thể sử dụng các phương pháp tỷ số chênh đã phát triển trong Chương 4 và 5 để phân tích dữ liệu từ một nghiên cứu bệnh chứng lồng trong một nghiên cứu thuần tập đóng. Trong Mục 2.2.2, chúng ta đã nhận xét rằng, nếu bệnh hiếm gặp, tỷ số chênh và tỷ số nguy cơ từ một thuần tập đóng xấp xỉ bằng nhau. Trong tình huống này, dữ liệu từ một nghiên cứu bệnh chứng lồng có thể được sử dụng để ước lượng tỷ số nguy cơ cho nghiên cứu thuần tập đóng.

Lập luận trên thường được đưa ra như một sự biện minh cho việc sử dụng các phương pháp tỷ số chênh để phân tích dữ liệu bệnh chứng. Vấn đề với lý giải này là thiết kế nghiên cứu trên hiếm khi được sử dụng trong thực tế. Đặc biệt, nếu một nghiên cứu thuần tập đóng đã được hoàn thành, sẽ rất lãng phí nếu chỉ phân tích một phần dữ liệu bằng cách tiếp cận lồng. Tuy nhiên, việc lồng một nghiên cứu bệnh chứng trong một nghiên cứu thuần tập đóng có thể hiệu quả khi bệnh đặc biệt hiếm gặp. Trong hầu hết các nghiên cứu thuần tập, thông tin chi tiết về phơi nhiễm và các biến số khác được thu thập từ tất cả các đối tượng tại thời điểm đưa vào thuần tập. Khi bệnh hiếm gặp, chỉ một số ít trong số những cá nhân này cuối cùng sẽ phát triển bệnh. Vượt quá một điểm nhất định, dữ liệu về các đối tượng không phát triển bệnh đóng góp ít vào nội dung của nghiên cứu. Đối với một bệnh hiếm gặp, một phương án thay thế là thu thập thông tin tối thiểu từ mỗi đối tượng tại thời điểm đưa vào, tiến hành một nghiên cứu bệnh chứng lồng với tỷ lệ chọn mẫu nhỏ cho nhóm chứng, và sau đó chỉ thực hiện các bảng câu hỏi mở rộng cho các đối tượng trong mẫu ca bệnh và chứng (Mantel, 1973; Langholz và Goldstein, 1996).

11.1.3. Nghiên cứu bệnh chứng lồng trong nghiên cứu thuần tập mở

Hầu hết các nghiên cứu bệnh chứng được tiến hành trong một khoảng thời gian (lịch) cụ thể, với các ca bệnh mới phát hiện và nhóm chứng được chọn mẫu từ một quần thể được xác định rõ ràng. Ví dụ, các ca bệnh có thể được xác định thông qua một cơ quan đăng ký dựa trên quần thể như cơ quan đăng ký ung thư, từ hồ sơ việc làm của một lực lượng lao động lớn, hoặc thông qua một mạng lưới các phòng khám y tế phục vụ một khu vực thu hút bệnh nhân xác định. Nhóm chứng thường được chọn mẫu từ quần thể một cách liên tục trong quá trình nghiên cứu. Chúng tôi gọi nghiên cứu bệnh chứng như vậy là có thiết kế mới phát sinh (incidence design). Chúng ta có thể xem quần thể cơ bản như là thuần tập trong một nghiên cứu thuần tập mở được tiến hành trong khoảng thời gian của nghiên cứu bệnh chứng (Rothman và Greenland, 1998, Chương 7). Do đó, thuần tập cho nghiên cứu bao gồm tất cả các cá nhân sống trong quần thể tại thời điểm bắt đầu cũng như những người gia nhập quần thể thông qua sinh đẻ và nhập cư. Kiểm duyệt (censoring) được cho phép do kết quả của di cư, tử vong và sống sót đến cuối khoảng thời gian mà không phát triển bệnh quan tâm. Theo cách này, một nghiên cứu bệnh chứng mới phát sinh có thể được xem như lồng trong một nghiên cứu thuần tập mở được tiến hành trên quần thể cơ bản trong một khoảng thời gian xác định. Nghiên cứu thuần tập mở được xem xét ở đây khác với nghiên cứu được mô tả trong Mục 8.1 ở chỗ thời gian lịch được giữ lại như một chiều thời gian. Vì vậy, nghiên cứu thuần tập mở chúng ta đang thảo luận tương ứng với Hình 8.1(a) thay vì Hình 8.1(b). Do có sự di chuyển liên tục vào và ra khỏi quần thể, thuật ngữ thuần tập động (dynamic cohort) đôi khi được sử dụng thay thế cho thuần tập mở.

Hàm nguy cơ (hazard function) chiếm một vị trí trung tâm trong cuộc thảo luận trước đây của chúng ta về phân tích sống còn. Trong bối cảnh đó, hàm nguy cơ được biểu diễn dưới dạng một biến thời gian duy nhất đo lường thời gian từ khi bắt đầu theo dõi. Một hàm nguy cơ có thể được định nghĩa cho toàn bộ quần thể, nhưng bây giờ chúng ta phải xem xét hai chiều thời gian — thời gian lịch và tuổi. Chúng ta định nghĩa hàm nguy cơ cho quần thể như sau: r(x, t) là xác suất tức thời trên một đơn vị thời gian mà một thành viên của quần thể không mắc bệnh ở độ tuổi x và tại thời điểm t sẽ phát triển bệnh trong khoảnh khắc tiếp theo. Đối với một thời điểm t nhất định, chúng ta có thể lấy trung bình của r(x, t) theo mọi độ tuổi x để có được một hàm nguy cơ tổng thể cho quần thể tại thời điểm t, một đại lượng chúng ta ký hiệu là r(t). Chúng ta hiểu r(t) là xác suất tức thời trên một đơn vị thời gian mà một thành viên được chọn ngẫu nhiên của quần thể không mắc bệnh tại thời điểm t sẽ phát triển bệnh trong khoảnh khắc tiếp theo. Theo cách tương tự, chúng ta có thể định nghĩa các hàm nguy cơ r₁(t) và r₂(t), tương ứng cụ thể cho những người có và không có tiền sử phơi nhiễm. Gọi N₁(t) là số lượng cá nhân trong quần thể tại thời điểm t có tiền sử phơi nhiễm và không mắc bệnh. Tương tự, gọi N₂(t) là số lượng cá nhân trong quần thể tại thời điểm t không có tiền sử phơi nhiễm và không mắc bệnh. Vì vậy, tại thời điểm t, có N₁(t) + N₂(t) cá nhân trong quần thể có nguy cơ mắc bệnh.

Chúng ta bây giờ viện dẫn giả định quần thể dừng (stationary population assumption) (Keyfitz, 1977). Bản chất của giả định quần thể dừng thay đổi phần nào tùy theo bối cảnh, nhưng nhìn chung nó yêu cầu rằng các đặc điểm xác định của quần thể phải độc lập với thời gian (lịch). Trong bối cảnh hiện tại, giả định quần thể dừng được hiểu là r₁(t), r₂(t), N₁(t) và N₂(t) mỗi cái đều độc lập với t. Chúng ta ký hiệu các giá trị hằng số của các hàm này lần lượt là R₁, R₂, N₁ và N₂. Giả sử rằng nghiên cứu bệnh chứng bắt đầu tại thời điểm t₀ và tiếp tục cho đến một thời điểm sau đó t₀ + τ. Thông thường τ không quá, chẳng hạn, 2 hoặc 3 năm, mà thường không đủ thời gian để quần thể trải qua một sự thay đổi đáng kể về thành phần nhân khẩu học hoặc một thay đổi lớn trong mối quan hệ giữa phơi nhiễm và bệnh. Do đó, có thể hợp lý khi coi một quần thể là xấp xỉ dừng trong suốt thời gian của một nghiên cứu bệnh chứng. Tuy nhiên, khi tiền sử phơi nhiễm kéo dài nhiều năm, giả định quần thể dừng khó được biện minh hơn.

Như đã thảo luận trong Phụ lục G, khi không có nhiễu, tham số quần thể có ý nghĩa dịch tễ học là R₁/R₂, mà chúng tôi gọi là tỷ số của các tỷ suất nguy cơ (ratio of hazard rates). Giả sử rằng các hàm nguy cơ trong các quần thể có phơi nhiễm và không phơi nhiễm tạo ra R₁ và R₂ thỏa mãn giả định tỷ lệ nguy cơ proportional hazards, và ký hiệu tỷ số nguy cơ (hazard ratio) là HR. Trong Phụ lục G, chúng tôi chỉ ra rằng, mặc dù R₁/R₂ nói chung không bằng HR, nhưng trong thực tế, R₁/R₂ và HR sẽ rất gần nhau về giá trị. Theo các kết quả được mô tả dưới đây, điều này cung cấp một mối liên kết giữa các phương pháp được sử dụng cho nghiên cứu bệnh chứng mới phát sinh và các phương pháp được mô tả cho nghiên cứu thuần tập mở trong Chương 8–10.

Trong khoảng thời gian từ t₀ đến t₀ + τ, số người-năm trải qua bởi các thành viên thuần tập có tiền sử phơi nhiễm và có nguy cơ mắc bệnh là N₁τ. Từ đó suy ra số (kỳ vọng) ca bệnh mới phát sinh trong số những cá nhân này là R₁N₁τ. Tương tự, số ca bệnh mới phát sinh trong số các thành viên thuần tập không có tiền sử phơi nhiễm và có nguy cơ mắc bệnh là R₂N₂τ. Gọi γ₁ và γ₂ lần lượt là các tỷ lệ chọn mẫu ca bệnh và nhóm chứng, trong đó 0 < γ₁ ≤ 1 và 0 < γ₂ ≤ 1. Khi đó số (kỳ vọng) ca bệnh có phơi nhiễm và không phơi nhiễm lần lượt là γ₁R₁N₁τ và γ₁R₂N₂τ. Điều này tạo ra hàng trên cùng của Bảng 11.4. Do quần thể là dừng, tại bất kỳ thời điểm t nào cũng có N₁ + N₂ đối tượng trong quần thể không mắc bệnh và do đó đủ điều kiện làm chứng. Để đơn giản, chúng ta giả định rằng tất cả các chứng được chọn mẫu vào cuối nghiên cứu thuần tập để tránh biến chứng đã đề cập trước đó về một chứng được chọn sớm trong nghiên cứu trở thành ca bệnh sau này. Điều này tạo ra hàng thứ hai của Bảng 11.4.

Do đó, tỷ số chênh cho nghiên cứu bệnh chứng mới phát sinh là:

OR* = (γ₁R₁N₁τ)/(γ₁R₂N₂τ) ÷ (γ₂N₁)/(γ₂N₂) = (R₁/R₂)(N₁/N₂) ÷ (N₁/N₂) = R₁/R₂    (11.2)

(Miettinen, 1976). Lưu ý rằng không có nơi nào trong quá trình suy dẫn này chúng ta giả định rằng bệnh là hiếm gặp (Greenland và Thomas, 1982). Từ (11.2), chúng ta thấy rằng chính tỷ số chênh cho các ca bệnh (R₁N₁τ)/(R₂N₂τ) chứa thông tin quan trọng về tỷ số của các tỷ suất nguy cơ. Mục đích của việc chia cho tỷ số chênh của nhóm chứng là để loại bỏ hệ số N₁/N₂. Nếu chúng ta bỏ qua thiết kế bệnh chứng và xử lý Bảng 11.4 như thể dữ liệu được thu thập bằng thiết kế thuần tập đóng, tỷ số chênh không thay đổi:

OR = (γ₁R₁N₁τ)/(γ₂N₁) ÷ (γ₁R₂N₂τ)/(γ₂N₂) = R₁/R₂    (11.3)

Thực tế OR = R₁/R₂ dẫn đến chiến lược sau để phân tích dữ liệu từ một nghiên cứu bệnh chứng mới phát sinh: Xử lý dữ liệu như thể được thu thập bằng thiết kế thuần tập đóng, sử dụng các phương pháp tỷ số chênh cho nghiên cứu thuần tập đóng để phân tích dữ liệu, và diễn giải kết quả theo tỷ số của các tỷ suất nguy cơ trong quần thể. Trong thực tế, thông thường người ta giữ lại thuật ngữ tỷ số chênh và để cho cách diễn giải theo tỷ số của các tỷ suất nguy cơ duy trì ở dạng ngầm định. Cần nhấn mạnh rằng chiến lược trên không mở rộng cho các phân tích dựa trên tỷ số nguy cơ (risk ratio) hoặc chênh lệch nguy cơ (risk difference). Điều này giải thích cho sự phổ biến của các phương pháp tỷ số chênh trong phân tích dữ liệu bệnh chứng.

Như đã đề cập trước đó, khi giả định tỷ lệ nguy cơ (proportional hazards) được thỏa mãn, R₁/R₂ nhìn chung rất gần với HR, và do đó từ (11.3) chúng ta có xấp xỉ OR ≈ HR. Trong thực tế, thông thường người ta đồng nhất tỷ số chênh từ một nghiên cứu bệnh chứng mới phát sinh với tỷ số nguy cơ (hazard ratio) trong quần thể. Trong Phụ lục G, người ta chỉ ra rằng dưới giả định quần thể dừng, định nghĩa đối lập (counterfactual) về nhiễu trong một nghiên cứu thuần tập mở có thể được thích ứng với bối cảnh bệnh chứng.

Chiến lược trình bày ở trên để phân tích dữ liệu từ một nghiên cứu bệnh chứng mới phát sinh không mở rộng cho các thước đo ảnh hưởng chuẩn hóa (standardized measures of effect) đã được thảo luận trong Mục 2.5.4. Lý do là các công thức được trình bày ở đó sử dụng tổng biên (marginal totals) thay vì chỉ các ô bên trong. Tuy nhiên, có thể định nghĩa một thước đo ảnh hưởng chuẩn hóa cho thiết kế bệnh chứng mới phát sinh. Chúng ta tạm thời quay trở lại mô hình tất định của Chương 2. Trong ký hiệu của Bảng 5.1, số đếm quan sát được là O = a₁• và số đếm kỳ vọng chuẩn hóa được định nghĩa là:

sE = Σ a₂ⱼb₁ⱼ / b₂ⱼ   (Miettinen, 1972b; Greenland, 1982)

Từ một phiên bản phân tầng của Bảng 11.4 và giả định rằng cùng một tỷ lệ chọn mẫu được sử dụng trong mỗi tầng, chúng ta có O = Σ γ₁R₁ⱼN₁ⱼτ = γ₁ΣR₁ⱼN₁ⱼτ và sE = Σ(γ₁R₂ⱼN₂ⱼτ)(γ₂N₁ⱼ)/(γ₂N₂ⱼ) = γ₁ΣR₂ⱼN₁ⱼτ. Tỷ số nguy cơ chuẩn hóa (standardized hazard ratio) cho một nghiên cứu bệnh chứng mới phát sinh được định nghĩa là:

sHR = O/sE = ΣR₁ⱼN₁ⱼτ / ΣR₂ⱼN₁ⱼτ

có sự tương đồng rõ ràng với (2.22) và (10.38).

Ví dụ 11.2 (Thuốc tránh thai đường uống–Nhồi máu cơ tim): Nghiên cứu bệnh chứng được xem xét trong Ví dụ 11.1 có thiết kế mới phát sinh, và do đó chúng ta có thể tự do áp dụng các phương pháp của Chương 4 và 5. Những nghi ngờ trước đây của chúng ta về cách diễn giải tỷ số chênh dường như là không có cơ sở. Với điều kiện không có nhiễu, chúng ta có thể diễn giải OR̂ᵤ = 1,68 như một ước lượng thô (crude estimate) của tỷ số nguy cơ (hazard ratio). Tuy nhiên, nhiễu bởi tuổi tác là một khả năng rõ ràng vì biến số này là một yếu tố nguy cơ chính đối với nhồi máu cơ tim và cũng liên quan đến việc sử dụng thuốc tránh thai đường uống. Bảng 11.5(a) trình bày dữ liệu bệnh chứng được phân tầng theo nhóm tuổi, và Bảng 11.5(b) trình bày phân tích tiệm cận không điều kiện theo độ tuổi cụ thể. Ước lượng Mantel–Haenszel của tỷ số chênh là OR̂ₘₕ = 3,34, lớn hơn khá nhiều so với ước lượng thô. Dựa trên ước lượng RBG của vâr(OR̂ₘₕ), khoảng tin cậy 95% cho OR là [2,07; 5,38]. Kiểm định Mantel–Haenszel là X²ₘₕ = 27,21 (p < 0,001) và kiểm định đồng nhất Breslow–Day là X²_bd = 4,09 (p = 0,13), bao gồm số hiệu chỉnh 0,00015. Nếu chúng ta chấp nhận rằng tuổi tác là một yếu tố nhiễu, OR̂ₘₕ = 3,34 có thể được diễn giải như một ước lượng tổng hợp của tỷ số nguy cơ (hazard ratio).

(Nguồn: Newman SC. Biostatistical Methods in Epidemiology. Wiley, 2001. tr.229-236.)