Về cơ bản, có thể chia các nguyên nhân gây đau thành 4 nhóm cơ chế:

• a) Đau do viêm: khởi phát do các phần mô bị tổn thương hoặc viêm. Các hóa chất trung gian của quá trình viêm (ngoài hệ thần kinh) tác động gây tổn thương hoặc kích thích tại các thụ thể cảm thụ ở mô, gây cảm giác đau. Do mang tính chất tổn thương hoặc viêm, thường thì mức độ đau không tương ứng với mức độ kích thích lên thụ thể đau, có thể kéo dài sau khi tác nhân kích thích không còn. Do vậy, cơ chế đau này không phục vụ mục đích bảo vệ cơ thể.
• b) Đau cảm thụ (Nociceptive pain): khởi phát dưới tác dụng của tác nhân vật lý hoặc hóa học cụ thể tác động kích thích lên các thụ thể cảm thụ (nociceptor) ở da hoặc tạng. Cường độ đau tương ứng với mức độ kích thích của tác nhân, xuất hiện tại thời điểm xảy ra kích thích. Chính vì vậy, cảm giác đau này giúp cơ thể rút ra khỏi tác nhân gây đau, bảo vệ cơ thể khỏi tác nhân.
• c) Đau thần kinh (Neuropathic pain): là dạng đau liên quan đến tình trạng tổn thương hệ thần kinh cảm giác, không có tác động trực tiếp lên các thụ thể cảm thụ ngoại biên. Mức độ đau thường không tương xứng với mức độ kích thích thụ thể đau (nếu có). Khám lâm sàng có thể ghi nhận các dấu hiệu liên quan đến tổn thương thần kinh như yếu liệt cơ, teo cơ hoặc thiểu dưỡng mô thuộc vùng chi phối thần kinh.
• d) Đau chức năng (Functional pain) hoặc đau tâm lý: là do tăng nhạy cảm với cảm giác đau, giảm ngưỡng chịu đựng đau, có biểu hiện triệu chứng chủ quan (than đau, tư thế giảm đau, tự vệ) thái quá không tương xứng với tổn thương thực thể (nếu có). Trong phần lớn các trường hợp, không có biểu hiện tổn thương thần kinh hay tác động lên các thụ thể cảm thụ.

Đối với hai nhóm nguyên nhân đầu (đau do viêm và đau cảm thụ), điểm khác biệt cơ bản với hai nhóm còn lại là ở đặc điểm cảm giác đau xuất phát từ các thụ thể cảm thụ ngoại biên do kích thích vật lý (nóng, lạnh, đè ép, chà xát), hóa học (acid, kiềm và một số chất khác), hoặc sinh học (thông qua cơ chế viêm – nhiễm trùng làm hoạt hóa các chất gây đau). Trong trường hợp mô bị tổn thương do viêm, nhiễm trùng, thiếu máu cục bộ gây loét – hoại tử, xâm nhiễm của tế bào ung thư tại chỗ..., mô tổn thương sẽ phóng thích các chất kích thích như prostaglandin, leucotrien, cytokin, bradykinin,... làm kích thích trực tiếp lên các thụ thể cảm thụ thần kinh gây cảm giác đau. Các kích thích này sẽ theo sợi thần kinh dẫn truyền về não (sợi C và sợi A-delta). Do hai nhóm nguyên nhân này có sự kích thích ngoại biên, việc điều trị giảm đau có thể sử dụng các thuốc ức chế trực tiếp quá trình này (các thuốc giảm đau tác dụng ngoại biên). Loại đau cảm thụ cũng thường đáp ứng tốt với các thuốc nhóm opioid có tác động giảm đau trung ương.
Đối với hai nhóm nguyên nhân sau (đau thần kinh và đau chức năng), cảm giác đau là do rối loạn dẫn truyền tín hiệu cảm giác hoặc rối loạn xử lý tại thần kinh trung ương. Đối với dạng đau này, các thuốc giảm đau ngoại biên thông thường không có hiệu quả. Việc điều trị dạng đau này có một số đặc thù riêng.
Thuốc giảm đau nhóm opioid được xem là thuốc điều trị quy ước, có tác dụng rất tốt đối với đau cảm thụ, nhưng lại kém hiệu quả trong điều trị các dạng đau nặng do thần kinh thuộc nhóm nguyên nhân 3 và 4. Các chứng đau do bệnh rễ thần kinh mạn tính, đau do u thần kinh, hội chứng chi ma (cảm giác đau tại chi đã bị đoạn, cắt cụt) thường không đáp ứng với thuốc giảm đau thông thường, ngược lại có đáp ứng tốt với thuốc kháng động kinh (như gabapentinoid) và thuốc chống trầm cảm ba vòng.
Điểm cũng cần lưu ý là trên thực tế lâm sàng, nhiều tình huống có thể có nhiều dạng đau phối hợp. Do vậy, việc tiếp cận chẩn đoán và điều trị cần chuyên biệt cho từng bệnh nhân. Cụ thể, với bệnh giời leo (Herpes zoster), giai đoạn tổn thương da cấp với bóng nước, triệu chứng đau được gây ra chủ yếu theo cơ chế viêm (nhóm 1), có thể điều trị tốt với thuốc NSAIDs. Tuy nhiên, khi các sang thương da đã rút lui, bệnh nhân vẫn có thể có cảm giác nóng rát đau vùng da bị bệnh kéo dài từ vài tuần đến vài tháng. Dạng đau này lại thuộc nhóm cơ chế 3 (đau thần kinh), hoàn toàn không đáp ứng với thuốc NSAIDs, ngược lại nhóm thuốc gabapentinoid và thuốc kháng động kinh lại được khuyến cáo sử dụng. Tương tự, với nhiều người bệnh ung thư, thường đau có thể do nhiều cơ chế khác nhau phối hợp đồng thời.