Việc điều trị bằng thuốc được chỉ định trong các trường hợp trầm cảm nặng, kéo dài, gây suy giảm chức năng đáng kể, có ý định tự sát hoặc không đáp ứng với các phương pháp điều trị không dùng thuốc.

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs):

• Các thuốc được ưu tiên lựa chọn hàng đầu bao gồm: Sertraline, Fluoxetine, Citalopram. Nhìn chung, các thuốc này an toàn và có ít tác dụng phụ kháng cholinergic hơn so với thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs). Cần lưu ý rằng Citalopram (và Escitalopram) có thể gây kéo dài khoảng QT phụ thuộc liều, do đó cần thận trọng khi chỉ định cho người bệnh có bệnh tim mạch hoặc đang sử dụng các thuốc khác có khả năng ảnh hưởng đến khoảng QT.
• Liều khởi đầu: Thường khởi đầu với liều thấp hơn ở người bệnh cao tuổi hoặc suy kiệt. Ví dụ: Sertraline 25-50 mg uống mỗi ngày, có thể tăng dần sau mỗi 7 ngày nếu người bệnh dung nạp tốt và cần thiết. Liều hiệu quả thông thường dao động từ 50-200 mg/ngày.
• Thời gian đạt hiệu quả điều trị: Thuốc cần vài tuần (thường từ 2-4 tuần) để đạt được hiệu quả điều trị đầy đủ. Cần thông báo rõ cho người bệnh và gia đình về khoảng thời gian này để tránh gây nản lòng. Trong 1-2 tuần đầu điều trị, người bệnh có thể gặp các tác dụng phụ tạm thời như đau đầu, buồn nôn hoặc lo lắng.
• Lưu ý: Khi ngừng thuốc, cần giảm liều từ từ trong nhiều tuần để tránh xuất hiện hội chứng cai thuốc.
• Mirtazapine:
  • Chỉ định: Thuốc có thể hữu ích trong các trường hợp có kèm mất ngủ, chán ăn hoặc sụt cân. Thuốc có tác dụng an thần (thường rõ rệt hơn khi sử dụng liều thấp) và tăng cảm giác thèm ăn.
  • Liều khởi đầu: 15 mg uống một lần mỗi ngày trước khi đi ngủ, sau đó tăng dần liều theo đáp ứng lâm sàng. Liều hiệu quả thông thường dao động từ 15-45 mg/ngày.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) (Ví dụ: Amitriptyline):

• Chỉ định: Có thể cân nhắc chỉ định trong các trường hợp có kèm đau thần kinh hoặc mất ngủ nghiêm trọng.
• Liều khởi đầu: 10-25 mg uống một lần mỗi ngày trước khi đi ngủ, sau đó tăng dần liều theo đáp ứng lâm sàng. Liều hiệu quả thông thường dao động từ 50-100 mg/ngày.
• Lưu ý: Thuốc có nhiều tác dụng phụ kháng cholinergic (ví dụ: khô miệng, táo bón, bí tiểu, nhìn mờ, nhịp tim nhanh và an thần quá mức). Thuốc cũng có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng. Nguy cơ độc tính trên tim (như rối loạn nhịp, kéo dài khoảng QT) có thể đe dọa tính mạng khi sử dụng quá liều. Do đó, cần hết sức thận trọng khi chỉ định cho người bệnh cao tuổi, người bệnh có bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ té ngã.
• Các thuốc khác: Ngoài các thuốc SSRIs, Mirtazapine và TCAs đã nêu trên, các thuốc chống trầm cảm khác như thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRIs, ví dụ: Venlafaxine, Duloxetine) hoặc các thuốc kích thích tâm thần (ví dụ: Methylphenidate, đặc biệt hữu ích trong giai đoạn cuối đời để đạt được tác dụng nhanh) cũng có thể được cân nhắc. Tuy nhiên, việc phối hợp hoặc thay đổi phác đồ điều trị khi người bệnh không đáp ứng cần tham khảo ý kiến chuyên gia tâm thần hoặc nhóm chăm sóc giảm nhẹ chuyên sâu.